Бараклюд таблетки 1мг №30

Абсорбция

У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность не определялась. Исходя из экскреции с мочой неизмененного препарата, биодоступность была оценена как минимум в 70%. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации (C_max) и площади под кривой «концентрация–время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6–10 дней приема внутрь один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Максимальная (C_max) и минимальная (C_min) концентрации в плазме в равновесном состоянии составляли 4,2 и 0,3 нг/мл соответственно при приеме 0,5 мг, и 8,2 и 0,5 нг/мл соответственно при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жира (945 ккал, 54,6 г жира) или с легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) отмечалось минимальная задержка всасывания (1–1,5 часа при приеме с пищей и 0,75 часа при приеме натощак), снижение C_max на 44–46% и снижение AUC на 18–20%. Снижение C_max и AUC при приеме с пищей не считается клинически значимым у пациентов, не получавших нуклеозиды, но может повлиять на эффективность у пациентов, резистентных к ламивудину.

Распределение

Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.

Метаболизм

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченого ¹⁴C‑энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.

Выведение

После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения составлял 128–149 часов. При приеме один раз в день происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный период полувыведения составил примерно 24 часа.

Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется около 75% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью были аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность

Клиренс энтекавира уменьшается с уменьшением клиренса креатинина. В течение 4‑х часового периода гемодиализа выводится около 13% от дозы энтекавира, и около 0,3% — при проведении перитонеального диализа. Корректировка дозы энтекавира рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты после пересадки печени

Действие энтекавира у пациентов с вирусом гепатита B после пересадки печени при стабильной дозе циклоспорина A или такролимуса (n = 9) в 2 раза превышало действие у здоровых людей с нормальной функцией почек. Нарушения функция почек способствовали увеличению воздействия энтекавира у этих пациентов.

Пол

AUC энтекавира была на 14% выше у женщин, чем у мужчин, из-за различий в почечной функции и весе. После поправки на различия в клиренсе креатинина и массе тела не было различий в воздействии энтекавира между субъектами мужского и женского пола.

Пожилые пациенты

Влияние возраста на фармакокинетику энтекавира оценивали, сравнивая пожилых людей в возрасте 65–83 года (средний возраст женщин 69 лет, мужчин — 74 года) с молодыми людьми в возрасте 20–40 лет (средний возраст женщин 29 лет, мужчин — 25 лет). AUC была на 29% выше у пожилых людей, чем у молодых людей, в основном из-за различий в почечной функции и весе. После поправки на различия в клиренсе креатинина и массе тела у пожилых людей AUC на 12,5% выше, чем у молодых.

Популяционный фармакокинетический анализ, охватывающий пациентов в возрасте от 16 до 75 лег, не выявил влияние возраста на фармакокинетику энтекавира как существенное.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияние расы на фармакокинетику энтекавира как существенное. Однако выводы были сделаны только для представителей кавказских и азиатских групп, ввиду слишком малого количества субъектов наблюдения в других категориях.

Хронический гепатит B у взрослых с:

-        компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза, АЛТ; или аспартатаминотрансфераза, АСТ) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;

-        декомпенсированным поражением печени.

-        Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;

-        детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

-        редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-        период грудного вскармливания.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при приеме энтекавира в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Препарат Бараклюд^® должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода.

Нет данных о влиянии энтекавира на передачу вируса гепатита B от матери к новорожденному, ввиду этого необходимы соответствующие действия для предотвращения неонатальной передачи вируса гепатита B.

Грудное вскармливание

Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет.

Данные токсикологических исследований на животных показали экскрецию энтекавира с молоком. Риск для ребенка не может быть исключен.

При применении препарата Бараклюд^® кормление грудью следует прекратить.

Учитывая то, что потенциальные риски для развивающегося плода неизвестны, женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию.

Токсикологические исследования на животных, получавших энтекавир, не выявили признаков нарушения фертильности.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт в лечении хронического гепатита B.

Пациенты с компенсированными поражением печени

Пациенты, ранее не получавшие терапию нуклеозидами: рекомендуемая доза препарата Бараклюд^® составляет 0,5 мг один раз в день внутрь, независимо от приема пищи.

Пациенты, резистентные к ламивудину (то есть, пациенты в анамнезе с виремией вирусом гепатита B, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину): рекомендуемая доза препарата Бараклюд^® составляет 1 мг один раз в день внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи).

При наличии LVDr‑мутаций следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (к которому нет резистентности, перекрестной с ламивудином или энтекавиром) как более предпочтительный вариант в сравнении с монотерапией энтекавиром (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

Рекомендуемая доза препарата Бараклюд^® составляет 1 мг один раз в день внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи).

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения может быть рассмотрено следующим образом:

-        у взрослых HBeAg‑позитивных пациентов терапию следует продолжать по крайней мере до 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe (потеря HBeAg и потеря ДНК вируса гепатита B с обнаружением анти‑HBe на двух последовательных образцах сыворотки с интервалом не менее 3–6 месяцев) или до сероконверсии HBs или до потери эффективности;

-        у взрослых HBeAg‑негативных пациентов терапию следует продолжать, по крайней мере, до сероконверсии HBs или до появления признаков потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярно проводить повторную оценку, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице 1.

Предложенные рекомендации по коррекции дозы энтекавира основаны на экстраполяции ограниченных данных, их эффективность и безопасность не оценивалась клинически. Ввиду этого вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

* Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется. Коррекцию дозы следует производить согласно функции почек пациента (см. рекомендации для пациентов с почечной недостаточностью).

В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным поражением печени наиболее часто встречающимися побочными действиями любой степени тяжести, вероятно вызванными приемом энтекавира, были отмечены: головная боль (9%), утомляемость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Сообщалось также об обострении гепатита во время и после прекращения терапии энтекавиром (см. «Описание отдельных нежелательных реакции»). Оценка нежелательных реакций основана на пострегистрационном наблюдении и 4 клинических исследованиях, в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом B и компенсированным поражением печени получали терапию энтекавиром (n = 862) или ламивудином (n = 858) по двойной слепой схеме в течение периода до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, в том числе лабораторные отклонения, были сопоставимы при применении энтекавира в дозе 0,5 мг в сутки (679 HBeAg‑позитивных или HBeAg‑негативных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, получали лечение в среднем в течение 53 недель), энтекавира в дозе 1 мг в сутки (183 резистентных к ламивудину пациента получали лечение в среднем в течение 69 недель) и ламивудина.

Побочные реакции, которые, возможно связаны с лечением энтекавиром, перечислены по классу органов системы организма и представлены по частоте их регистрации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны психики

Часто: бессонница.

Со стороны центральной нервной системы

Часто: головная боль, головокружение, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.

Со стороны печени

Часто: повышение активности трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь, алопеция.

Общие нарушения

Часто: утомляемость.

Со стороны обмена веществ

Сообщалось о случаях лактоацидоза (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), часто в сочетании с декомпенсацией печеночной функции, другими серьезными заболеваниями или применением других препаратов.

Лечение в течение периода более 48 недель: при длительном лечении энтекавиром с медианой продолжительности 96 недель новых значимых сигналов по безопасности выявлено не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Лабораторные отклонения: в клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 5% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина >2 ВГН (верхняя граница нормы) и более чем в 2 раза от исходного значения. Концентрация альбумина <2,5 г/дл отмечалась у <1% пациентов, повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения — у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения — у 11% пациентов и количество тромбоцитов <50000/мм³ — у <1% пациентов.

В клинических исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов у 4% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина >2 ВГН и более чем в 2 раза от исходного значения. Повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения отмечалось у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения — у 18% пациентов и количество тромбоцитов <50000/мм³ — у <1% пациентов.

Обострения в процессе лечения: в исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение ламивудином. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение ламивудином, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 11% пациентов, получавших лечение ламивудином. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до повышения активности АЛТ во время лечения составила 4–5 недель. В целом, активность АЛТ снижалась при продолжении лечения и в большинстве случаев была связана со снижением вирусной нагрузки на ≥2log₁₀/мл, что предшествовало повышению активности АЛТ или совпадало с ним. В ходе лечения рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени.

Обострения после прекращения лечения: обострение гепатита описано у пациентов, прекративших лечение вирусного гепатита B, включая терапию энтекавиром. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 6% пациентов, получавших энтекавир, и у 10% пациентов, получавших ламивудин, отмечалось повышение активности АЛТ >10 ВГН и в >2 раза от референсного значения (минимального исходного или последнего измеренного после окончания лечения) во время наблюдения после лечения. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, ранее не получавших нуклеозиды, медиана времени до повышения активности АЛТ составила 23–24 недели, а в 86% случаев (24 из 28) повышение активности АЛТ возникало в HBeAg‑негативных пациентов. В исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов (с последующим наблюдением только ограниченного числа пациентов) у 11% пациентов, получавших лечение энтекавиром (и ни у одного пациента, получавшего лечение ламивудином) наблюдалось повышение активности АЛТ во время дальнейшего наблюдения после лечения.

В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось, если пациенты достигали предварительно заданного ответа. Если терапия прекращалась без учета ответа на лечение, частота случаев повышения активности АЛТ после лечения могла быть выше.

Дополнительно у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита B и декомпенсированным поражением печени отмечались следующие побочные эффекты: снижение концентрации бикарбоната в крови, почечная недостаточность.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном применении энтекавира и лекарственных средств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарственных средств.

Помимо ламивудина, адефовира дипивоксила и тенофовира дизопроксил фумарата, взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучались. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение на предмет развития побочных реакций при совместном применении энтекавира с такими лекарственными средствами. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено фармакокинетических взаимодействий.

Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов цитохрома P₄₅₀ (CYP450), поэтому опосредованные CYP450 лекарственные взаимодействия с энтекавиром мало вероятны.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Энтекавир 0,5 мг или 1,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 120,5 мг или 241,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая Avicel^® PH 102 65,0 мг или 130,0 мг, кросповидон 8,0 мг или 16,0 мг, повидон K30 5,0 мг или 10,0 мг, магния стеарат 1,0 мг или 2,0 мг, опадрай белый 6,0 мг — таблетки 0,5 мг или опадрай розовый 12,0 мг — таблетки 1 мг;

Состав Опадрай белый:

Титана диоксид (31,25%), гипромеллоза 3 cP (29,875%), гипромеллоза 6 cP (29,875%), макрогол 400 (8%), полисорбат 80 (1,0%);

Состав Опадрай розовый:

Титана диоксид (31,04%), гипромеллоза 6 cP (62,5%), макрогол 400 (6,250%), краситель железа оксид красный (E172, CFR21)