Брилинта таблетки 60мг №56

Инструкция к препарату БРИЛИНТА таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг

Состав и форма выпускa

Фармакокинетика

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция. Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой T_max примерно 1,5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро с медианой T_max примерно 2,5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг С_maх составляет 529 нг/мл и AUC — 3451 нг·ч/мл. Соотношение C_max и AUC метаболита к тикагрелору — 0,28 и 0,42 соответственно. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% C_max активного метаболита, но не влияет на C_max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи. Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта^® (AUC и C_max тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80–125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта^®, но в дальнейшем (от 2 до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение. V_ss тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (>99%).

Биотрансформация. CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами P-gp.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y₁₂ рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30–40% от экспозиции тикагрелора.

Выведение. Основной путь выведения тикагрелора — через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% — с фекалиями, 26,5% — с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T_1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 ч соответственно.

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (C_max и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Не проводилась оценка тикагрелора у детей (см. «Противопоказания»).

Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. C_max и AUC тикагрелора были на 12 и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта^® на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (см. «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Этнические группы. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (C_max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

Показания

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) и высоким риском развития атеротромботического осложнения (в комбинации с АСК).

Противопоказания

повышенная чувствительность к тикагрелору или любому вспомогательному веществу препарата;

активное патологическое кровотечение;

внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;

нарушение функции печени тяжелой степени;

совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром);

детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов).

С осторожностью: предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением); пациенты с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск развития кровотечений (т.е. НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики), в течение 24 ч до приема препарата Брилинта^®; пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом при длительности терапии более одного года; пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести; пациенты с риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусного узла, AV-блокадой 2-й или 3-й степени; обмороком, связанным с брадикардией) (см. «Особые указания»); совместное применение с препаратами, способными вызвать брадикардию (см. «Взаимодействие»); пациенты с бронхиальной астмой и/или хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе; совместное применение тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг); совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами Р-gp и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин) (см. «Взаимодействие»); совместное применение СИОЗС (например, пароксетин, сертралин и циталопрам) с тикагрелором (см. «Взаимодействие»); совместное применение дигоксина и препарата Брилинта^® (рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг ЧСС, при наличии клинических показаний — также ЭКГ и мониторинг концентрации дигоксина в крови); совместное применение препарата Брилинта^® с препаратами, влияющими на гемостаз (см. «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Брилинта^®.

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Брилинта^® не рекомендован во время беременности.

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Брилинта^® необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Фертильность. Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Для пациентов с затруднением глотания таблетку препарата Брилинта^® 60 мг следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) не требуется нагрузочная доза препарата Брилинта^®, рекомендуемая доза — 60 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется длительная терапия препаратом Брилинта^®, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. «Фармакодинамика»). Опыт применения препарата Брилинта^® 60 мг свыше 3 лет у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе отсутствует. Пациенты, принимающие препарат Брилинта^®, должны ежедневно принимать низкую поддерживающую дозу АСК (75–150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

Пациенты могут начать терапию препаратом Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки через один год после инфаркта миокарда, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии и наличия перерывов в терапии. Пациенты, начавшие прием препарата Брилинта^® 90 мг 2 раза в сутки в период острого состояния, через 1 год могут продолжить терапию препаратом Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки без перерывов. Перед началом применения препарата Брилинта^® (в комбинации с АСК) пациенты должны прекратить текущую антиагрегантную терапию. При переводе пациентов на препарат Брилинта^® первую дозу следует назначить через 24 ч после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата. Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта^®, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата. Также следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Брилинта^®, должен принять только 1 табл. 60 мг (следующая доза) в намеченное время.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Не требуется коррекция дозы (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек (см. «Фармакокинетика»). Доступной информации о лечении пациентов на гемодиализе нет, поэтому препарат Брилинта^® этим пациентам не рекомендован.

Нарушение функции печени. Не проводились исследования препарата Брилинта^® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, применение препарата у этих пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»). Информация о терапии пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Не требуется коррекция дозы препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Брилинта^® у детей младше 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлены (см. «Противопоказания»).

Побочные действия

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Брилинта^® оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39000 пациентов (см. «Фармакодинамика»). Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях. В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта^®, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4 по сравнению с 5,4%).

В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта^®, чем при монотерапии АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг + АСК по сравнению с 8,5% в группе монотерапии АСК).

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. «Особые указания»). Список нежелательных реакций представлен в виде таблицы. Нежелательные реакции из клинических исследований препарата Брилинта^® изложены по классу систем органов и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Таблица

Нежелательные реакции по частоте развития и классу систем органов, отмечавшиеся в клинических исследованиях фазы 3 PLATO и PEGASUS

^a Например кровотечение из опухоли мочевого пузыря, опухоли желудка, опухоли толстой кишки.

^b Например повышенная тенденция к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

^c Отмечено при постмаркетинговом применении.

^d Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше ВГН от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее НГН. Повышение концентрации креатинина >50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.

^e Например конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

^f Например эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

^g Например гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

^h Например экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

ⁱ Например гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

^j Например гематурия, геморрагический цистит.

^k Например вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузное кровотечение.

^l Например ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание некоторых нежелательных реакций

Кровотечение

В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:

- большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации Hb более, чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов.

- большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации Hb на 30–50 г/л, или трансфузией 2–3 ЕД эритроцитов.

- малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

- большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации Hb на 50 г/л или более, или если данные о Hb отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%.

- большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение.

- малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации Hb на 30–50 г/л.

- кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации или неотложному обследованию.

- летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 дней.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12-му мес)

Брилинта^® и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6 и 11,2% соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%; р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском развития кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ: В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. «Особые указания»).

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: Брилинта^® и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%; p<0,001).

Внутричерепное кровоизлияние: В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (n=27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровоизлияний, 0,2%), из которых 11 кровоизлияний на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36-й мес)

В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1%). Не наблюдалось повышения риска развития летальных кровотечений, а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе препарата Брилинта^® 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта^® 60 мг был обусловлен главным образом более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны ЖКТ.

На фоне применения препарата Брилинта^® 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении препарата Брилинта^® 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5 по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2 по сравнению с 6,2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта^® 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2 и 1,5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.

Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта^® 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта^® 60 мг и монотерапии АСК (n=13 кровоизлияний, 0,2% в обеих группах лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше при применении препарата Брилинта^® 60 мг (n=15 кровоизлияний, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (n=10 кровоизлияний, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта^® 60 мг и 5 — при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки развивались у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки. Большинство явлений одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов представляла собой однократный эпизод. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.

Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилыми и зачастую исходно с одышкой, застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота развития одышки на фоне препарата Брилинта^® связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта^® не влияет на показатели функции внешнего дыхания (см. «Особые указания»).

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, принимавших препарат Брилинта^® 60 мг 2 раза в сутки, и у 5,5% пациентов на монотерапии АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности (см. «Особые указания»).

Взаимодействие

Тикагрелор главным образом является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Брилинта^®

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4. Совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает C_max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C_max и AUC активного метаболита понижаются на 89 и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Брилинта^® противопоказано (см. «Противопоказания»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает C_max тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 раза, снижает C_max активного метаболита на 38%, a на AUC не влияет. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, и их также можно назначать одновременно с препаратом Брилинта^®.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает C_max и AUC тикагрелора на 73 и 86% соответственно. C_max активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, также будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CY