Теветен Плюс таб по 600мг+12,5мг №28

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь в дозе 100 мг максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5–2,5 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40%.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения через почки (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. У пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения составляет от 5,6 до 14,8 часов (в среднем 6,4 часа).

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью период полувыведения гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 часов, а у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин — 20,7 часов.

Эпросартан

При приеме внутрь абсолютная биодоступность составляет около 13%. Максимальная концентрация (С_max) в плазме крови определяется через 1–2 часа. Период полувыведения (Т_1/2) составляет обычно 5–9 часов. Связь с белками плазмы крови — высокая (98%) и сохраняется постоянной после достижения терапевтической концентрации в плазме крови. Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от пола, возраста, функции печени пациентов и не изменяется при умеренной или незначительно выраженной почечной недостаточности, но может снижаться при тяжелой почечной недостаточности. Практически не кумулирует.

Объем распределения составляет 13 л, общий клиренс — 130 мл/мин. При приеме внутрь выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (90%), почками (7%). Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста значения С_max и площади под кривой «концентрация‑время» (AUC) эпросартана возрастают в среднем в 2 раза, что, однако, не требует коррекции режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени значения AUC (но не С_max) эпросартана возрастают в среднем примерно на 40%, что не требует коррекции режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции почек

При лечении пациентов с умеренной степенью хронической почечной недостаточности (ХПН) (клиренс креатинина (КК) от 30 до 59 мл/мин) AUC и C_max на 30%, а с тяжелой степенью ХПН (КК от 5 до 29 мл/мин) — на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пол

Различия в фармакокинетике эпросартана у мужчин и женщин отсутствуют.

Теветен^® плюс

Одновременный прием эпросартана и гидрохлоротиазида не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику обоих компонентов. Прием пищи не влияет на биодоступность эпросартана и гидрохлоротиазида, но задерживает их абсорбцию. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 4 часа после приема эпросартана и через 3 часа после приема гидрохлоротиазида внутрь.

Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами).

-     Установленная повышенная чувствительность к эпросартану, гидрохлоротиазиду и другим производным сульфонамида и другим компонентам препарата.

-     Беременность и период грудного вскармливания.

-     Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин).

-     Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

-     Холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей.

-     Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-     Гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий или тяжелый стеноз артерии единственной функционирующей почки.

-     Рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия.

-     Рефрактерная гипонатриемия.

-     Симптоматическая гиперурикемия или подагра.

-     Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром недостаточности всасывания глюкозы-галактозы (препарат содержит лактозу).

-     Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

-     Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью

Тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), нарушение водно‑электролитного баланса крови (вследствие приема больших доз диуретиков, многократной рвоты, длительной диареи, бессолевой диеты), легкая или умеренная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью без явлений холестаза в анамнезе), сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, стеноз аортального и митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, первичный гиперальдостеронизм, ишемическая болезнь сердца (опыт применения ограничен), аллергические реакции на пенициллин в анамнезе, системная красная волчанка, гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, выраженный атеросклероз коронарных или церебральных артерий, гиперпаратиреоз, гиперурикемия, применение у пациентов негроидной расы, удлинение интервала QT на ЭКГ, одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов, состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует).

Беременность

Препарат Теветен^® плюс противопоказан к применению во время беременности.

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в первом триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во втором и третьем триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушения водно‑электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики.

Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов II половины беременности (отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии), т.к. он увеличивает риск снижения объема циркулирующей крови и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Эпросартан

Результаты эпидемиологических исследований, касающихся риска развития тератогенных эффектов при применении ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности, не позволяют сделать однозначных выводов, однако небольшое повышение риска исключить нельзя. В то время как данные контролируемых эпидемиологических исследований в отношении риска применения АРА II отсутствуют, подобный риск может существовать для данного класса препаратов. За исключением случаев, когда продолжение терапии АРА II рассматривается как необходимое, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на прием разрешенных гипотензивных средств, обладающих установленными характеристиками безопасности для применения во время беременности. Терапия АРА II должна быть прекращена немедленно после диагностирования беременности, и, в случае необходимости, должна быть начата альтернативная терапия.

Известно, что терапия АРА II во втором и третьем триместрах беременности токсична для плода (ухудшение функции почек, маловодие, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если лечение АРА II необходимо во II триместре беременности, рекомендуется проводить ультразвуковой контроль функции почек и контроль состояния черепа у плода. Новорожденные, матери которых принимали АРА II, должны тщательно наблюдаться на предмет выявления артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко, в связи с чем его применение в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым, то следует прекратить грудное вскармливание.

Эпросартан

В связи с отсутствием информации, касающейся применения в период грудного вскармливания, применение препарата Теветен^® плюс не рекомендуется, предпочтительным является назначение гипотензивных средств с хорошо установленным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или преждевременно родившихся детей.

Фертильность

Клинические данные о влиянии на репродуктивную функцию отсутствуют. Данные доклинических исследований эпросартана не подтверждают какие-либо воздействия на фертильность самцов и самок. Отсутствуют данные доклинических исследований о возможном влиянии гидрохлоротиазида на фертильность.

Внутрь, по 1 таблетке в сутки утром, независимо от приема пищи. Суточная доза не должна превышать 600 мг эпросартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети

Применение препарата Теветен^® плюс противопоказано у детей до 18 лет из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек (КК более 30 мл/мин) не требуется. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Наиболее часто у пациентов, получавших лечение комбинацией гидрохлоротиазид + эпросартан, наблюдались такие нежелательные лекарственные реакции как головная боль и неспецифические нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта (ЖКТ), проявившиеся приблизительно у 11% и 8% пациентов (в сравнении с 14% и 8% получавших плацебо), соответственно.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нежелательные лекарственные реакции, возникшие в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований или описанные в научной литературе, представлены ниже. Побочные реакции в каждой категории частоты возникновения перечислены с учетом данных по эпросартану, комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан, а также по гидрохлоротиазиду, применяемому в монотерапии.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Частота неизвестна: немеланомный рак кожи (например, базальноклеточный рак кожи и плоскоклеточный рак кожи)***;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто: лейкопения;

Очень редко: гемолитическая анемия*;

Частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: реакции гиперчувствительности;

Частота неизвестна: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гипергликемия;

Нечасто: гиперурикемия, обострение течения подагры, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гиперхолестеринемия;

Частота неизвестна: гиперкальциемия, гипомагниемия, гипертриглицеридемия, анорексия.

Нарушения психики:

Нечасто: депрессия, тревога, бессонница, нервозность, нарушения либидо;

Частота неизвестна: беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль**;

Часто: головокружение, парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения:

Частота неизвестна: острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома*, хориоидальный выпот.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто: вертиго**.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия;

Частота неизвестна: некротизирующий ангиит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: ринит;

Редко: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легких).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: неспецифические нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея);

Нечасто: запор**;

Редко: панкреатит*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Частота неизвестна: желтуха, в том числе внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: аллергические кожные реакции (кожная сыпь, кожный зуд);

Нечасто: ангионевротический отек;

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, реакции фоточувствительности, кожная красная волчанка.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто: мышечные спазмы**;

Частота неизвестна: системная красная волчанка, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек у пациентов в группе риска (стеноз почечных артерий), глюкозурия.

Нарушения со стороны половых органов:

Нечасто: сексуальная дисфункция.

Общие расстройства:

Часто: астения;

Нечасто: гипертермия.

* частота возникновения с учетом данных из научной литературы по гидрохлоротиазиду,

** частота сопоставима с плацебо,

*** немеланомный рак кожи — на основании имеющихся данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, была отмечена кумулятивная дозозависимая связь между приемом гидрохлоротиазида и немеланомным раком кожи (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Гидрохлоротиазид

Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такими препаратами, как:

-     Антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);

-     Антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, дронедарон, амиодарон;

-     Другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:

·      нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол;

·      антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);

·      антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко‑тримоксазол;

·      противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);

·      противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);

·      противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);

·      антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);

·      противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);

·      противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);

·      средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);

·      антигистаминные средства (астемизол; терфенадин; мизоластин);