Зонегран капс 50мг №28

Инструкция к препарату ЗОНЕГРАН капсулы 50 мг

Состав и форма выпускa

Фармакокинетика

Всасывание

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, C_max в плазме или сыворотке крови достигается в течение 2–5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна — абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения C_max в плазме или сыворотке крови.

Величины AUC и C_max зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько бóльшая кумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50%, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенное влияние на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся V_d у взрослых составляет 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 — при высоких.

Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование.

Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.

Выведение

Клиренс зонисамида после достижения равновесного состояния достигает 0,7 л/ч, конечный T_1/2 — около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). T_1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 нед. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие C_ss в сыворотке, но эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении C_ss препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо противоэпилептических препаратов (ПЭП), в т.ч. индукторов изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин) (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.

Пожилой возраст. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.

Дети (5–18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе 1; 7 или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).

Показания

монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;

в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или сульфонамидам;

пациенты с аллергией на арахис или соевый белок (препарат содержит масло растительное гидрогенизированное из соевых бобов);

тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);

одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;

беременность (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

период грудного вскармливания;

детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран^® и на протяжении 1 мес после его отмены.

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Зонегран^® рекомендуется только в случае крайней необходимости и только в случае, если потенциальная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата Зонегран^® на плод. Женщины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом Зонегран^® и рассмотреть другие варианты терапии.

Как и с другими ПЭП, следует избегать внезапной отмены зонисамида, т.к. это может привести к усилению приступов, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и ребенка. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия ПЭП сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.

Беременность

Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран^® у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.

Данные регистрового исследования предполагают увеличение доли младенцев, рожденных с низкой массой тела (от примерно 5 до 8%), досрочно (от примерно 8 до 10%) или малого размера для гестационного возраста (от примерно 7 до 12%) по сравнению с монотерапией ламотриджином.

Зонегран^® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости и только в тех случаях, когда потенциальные преимущества преобладают над возможным риском для плода. Если Зонегран^® прописывается пациентке во время беременности, необходимо предоставить ей полную информацию о возможном риске для плода. Также рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу и вести тщательное наблюдение.

Грудное вскармливание

Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Зонегран^® у кормящих матерей. Вследствие длительного T_1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Фертильность

Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека недоступны. Исследования на животных выявили изменения в параметрах фертильности.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Режим дозирования у взрослых пациентов

Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран^® может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Таблица 1

Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых

Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран^®, то ее производят постепенно (см. «Особые указания»). В клинических исследованиях у взрослых пациентов проводили отмену путем снижения дозы на 100 мг в неделю при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых ПЭП (при необходимости).

Режим дозирования у детей с 6 лет и подростков

Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран^® может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Следует обращать внимание детей и их родителей или лиц, осуществляющих уход, на особые указания для пациента по мерам предотвращения теплового удара (см. «Особые указания»).

Таблица 2

Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей с 6 лет

¹ Для обеспечения сохранения поддерживающей дозы, необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6–8 мг/кг в сутки до максимальной суточной дозы 500 мг.

Безопасность и эффективность препарата Зонегран® у детей младше 6 лет или у детей с массой тела менее 20 кг не установлены.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим, у детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.

Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран^®. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы, которая может быть достигнута с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран^® (25, 50 и 100 мг).

Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран^®, то ее производят постепенно (см. «Особые указания»). В клинических исследованиях у детей проводили отмену путем снижения дозы на 2 мг/кг в неделю (в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3).

Таблица 3

Рекомендованная схема снижения дозы у детей с 6 лет

¹ Однократно.

Применение у пациентов пожилого возраста

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Зонегран^® из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата (см. «Побочные действия»).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата Зонегран^®. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленная титрация дозы препарата.

Побочные действия

Опыт применения препарата Зонегран^® включает клинические исследования (более чем 1200 пациентов, из которых более 400 получали Зонегран^® на протяжении не менее 1 года), а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 года, в США с 2000 года).

Зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т.ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу (см. «Особые указания»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.

В таблице 4 перечислены нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Зонегран^® в клинических исследованиях и постмаркетинговом периоде. Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и очень редко (<1/10000).

Таблица 4

Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений

Также были описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран^® (SUDEP).

Таблица 5

Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

Пожилой возраст. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.

Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран^® у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакции лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.

Дети. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в т.ч. 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования), летальный исход наступил у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых 1 был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 мес) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой препарата; в 1 случае в результате ЧМТ/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай ЧМТ). В общей сложности у 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана — 188 дней).

В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 — от 6 до 11 лет и 237 — от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 мес), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижении потоотделения, нарушении биохимических показателей функции печени, развитии среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки (особенно у лиц младше 12 лет) по сравнению со взрослыми пациентами