Кальцигард Ретард таб ппо пролонг 20мг №100

Абсорбция

Нифедипин быстро и почти полностью всасывается после применения внутрь (более 90%). Биодоступность составляет около 50–70%. Обладает эффектом «первого прохождения» через печень. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию нифедипина.

Распределение

Нифедипин хорошо распределяется в тканях, 95% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком.

У пациентов с нарушением функции печени или почек возможно значительное снижение связывания нифедипина с белками плазмы крови.

Метаболизм

Нифедипин почти полностью метаболизируется в печени, метаболизм осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A4, а также изоферментами CYP1A2 и CYP2A6.

Выведение

60–80% принятой дозы препарата выводится почками в виде неактивных метаболитов, остальная часть (около 20%) — с желчью через кишечник. Менее 0,1% от принятой внутрь дозы нифедипина выводится с мочой в неизменном виде. Период полувыведения (T_1/2) нифедипина составляет около 2–5 часов.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. При применении препаратов нифедипина в форме таблеток с пролонгированным/модифицированным высвобождением у пожилых пациентов (возраст >60 лет) отмечено увеличение C_max и T_1/2 по сравнению с более молодыми пациентами.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические исследования показали, что у пациентов с циррозом печени отмечается значительное увеличение T_1/2 и уменьшение общего клиренса нифедипина. По данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести клиренс нифедипина после приема внутрь был снижен соответственно на 48% и 72% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Отмечено увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max соответственно на 93% и 64% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) и соответственно на 253% и 171% у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика нифедипина не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек. Элиминация нифедипина может быть замедлена у пациентов с нарушением функции почек. Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на фармакокинетику нифедипина. Кумулятивный эффект отсутствует.

Дети и подростки. Фармакокинетические исследования не проводились.

-        Артериальная гипертензия.

-        Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия).

-        Повышенная чувствительность к нифедипину, другим производным дигидропиридина или к любому другому компоненту препарата.

-        Умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (классы B и C по классификации Чайлд-Пью).

-        Кардиогенный шок.

-        Коллапс.

-        Выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.).

-        Острый период инфаркта миокарда (в течение первых 4‑х недель).

-        Нестабильная стенокардия.

-        Гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая аортальный стеноз).

-        Одновременное применение с рифампицином (из‑за невозможности достижения эффективных уровней нифедипина в плазме крови вследствие индукции ферментов).

-        Беременность (до 20 недель).

-        Период грудного вскармливания.

-        Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-        Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

Артериальная гипотензия, злокачественная артериальная гипертензия (отсутствует опыт клинического применения), ишемическая болезнь сердца (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий или цереброваскулярные заболевания, хроническая сердечная недостаточность; одновременное применение с бета-адреноблокаторами и другими гипотензивными препаратами; одновременное применение с сердечными гликозидами; аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, сахарный диабет; нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), гемодиализ у пациентов со злокачественной гипертензией (риск развития артериальной гипотензии); одновременное применение с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, антибиотики-макролиды, ингибиторы протеазы ВИЧ, кетоконазол, антидепрессанты, флуоксетин, вальпроевая кислота и т.д.); беременность сроком более 20 недель (препарат может применяться как средство «резервной терапии»); пожилой возраст.

Беременность

Применение нифедипина при беременности сроком до 20 недель противопоказано. Применение нифедипина при сроке беременности более 20 недель возможно в качестве средства «резервной терапии» тяжелой артериальной гипертензии, в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Адекватных контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Имеющаяся информация является недостаточной для того, чтобы исключить вероятность возникновения побочных эффектов, представляющих опасность для плода и новорожденного.

В исследованиях на животных было показано, что нифедипин обладает эмбриотоксичностью, фетотоксичностью и тератогенностью.

На основании клинических данных не было выявлено специфического пренатального риска. Тем не менее, было отмечено повышение частоты случаев перинатальной асфиксии, кесарева сечения, а также преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода. Связь этих сообщений с имеющейся артериальной гипертензией, ее лечением или специфическим эффектом препарата неясна.

При применении БМКК, в том числе нифедипина, в качестве токолитического средства во время беременности, особенно многоплодной (двойня и более), при внутривенном введении препарата и/или при одновременном применении бета₂ адреномиметиков наблюдались случаи острого отека легких.

Нифедипин не следует применять во время беременности, за исключением ситуации, когда клиническое состояние женщины требует лечения нифедипином. Нифедипин может рассматриваться в качестве средства «резервной терапии» для женщин с тяжелой гипертензией, не отвечающих на стандартную терапию.

Период грудного вскармливания

Нифедипин выделяется в грудное молоко. Концентрация нифедипина в грудном молоке сопоставима с его концентрацией в сыворотке крови матери. Влияние нифедипина на грудного ребенка при приеме внутрь с грудным молоком неизвестно. Поэтому в случае необходимости применения нифедипина в период лактации рекомендуется прекратить грудной вскармливание.

Фертильность

В единичных случаях при экстракорпоральном оплодотворении применение БМКК, включая нифедипин, было связано с обратимыми биохимическими изменениями в головке сперматозоидов, что могло приводить к нарушению функции спермы. При безуспешных попытках экстракорпорального оплодотворения и при исключении других причин бесплодия, следует рассматривать вероятность влияния на сперму применения БМКК, включая нифедипин.

Внутрь. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки нельзя разламывать или разжевывать. Не следует запивать таблетки грейпфрутовым соком. Препарат рекомендуется принимать примерно 1 раз в сутки, в одно и то же время, предпочтительно утром.

Дозы нифедипина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением должны подбираться индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания и терапевтического эффекта.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Кальцигард^® Ретард: по 1 таблетке 2 раза в сутки (40 мг в сутки). В дальнейшем доза препарата может быть увеличена до 80 мг в сутки (в 2 или 3 приема). В большинстве случаев рекомендуется увеличивать дозу с интервалом в 7–14 дней, т.к. это позволяет полностью оценить эффективность и переносимость ранее назначенной дозы. Однако при необходимости возможно более быстрое увеличение дозы при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Максимальная разовая доза нифедипина составляет 40 мг (2 таблетки). Увеличение суточной дозы нифедипина свыше 120 мг не рекомендуется.

Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия

Рекомендуемая начальная доза препарата Кальцигард^® Ретард: по 1 таблетке 2 раза в сутки (40 мг в сутки). В дальнейшем возможно постепенное увеличение дозы на 20 мг в сутки через 4–5 дней. При необходимости возможно более быстрое увеличение дозы при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Обычная поддерживающая доза нифедипина при стабильной стенокардии составляет 10–20 мг 3 раза в сутки. Некоторым пациентам (в особенности пациентам с вазоспастической стенокардией) требуется увеличение дозы и/или кратности приема препарата. В таких случаях возможно применение нифедипина в дозе 20–30 мг 3–4 раза в сутки.

Максимальная разовая доза нифедипина составляет 40 мг. Увеличение суточной дозы нифедипина свыше 120 мг не рекомендуется.

Пациентам, получающим комбинированную (антиангинальную или гипотензивную) терапию, обычно назначают меньшие дозы нифедипина.

При необходимости применения нифедипина в суточной дозе свыше 40 мг для лечения артериальной гипертензии или стенокардии, рекомендуется назначение препаратов нифедипина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировке 40 мг или 60 мг.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых пациентов (возраст старше 65 лет) фармакокинетика нифедипина изменяется, в связи с этим поддерживающая доза препарата может быть снижена по сравнению пациентами молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести доза нифедипина должна быть снижена. У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по классификации Чайлд-Пью) применение препарата противопоказано.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы нифедипина не требуется.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (от <1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Редко — тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура;

Очень редко — анемия;

Частота неизвестна — лейкопения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто — аллергические реакции, отеки в связи с развитием аллергической реакции/ангионевротический отек (отек Квинке) (включая отек гортани*);

Редко — кожный зуд, кожная сыпь, крапивница;

Очень редко — аутоиммунный гепатит;

Частота неизвестна — анафилактические/анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень редко — гипергликемия, увеличение массы тела.

Нарушения психики:

Нечасто — тревога, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, слабость;

Нечасто — мигрень, головокружение;

Редко — парестезия, дизестезия;

Частота неизвестна — гипестезия, повышенная утомляемость, сонливость. При длительном приеме препарата в высоких дозах — парестезия конечностей, чувство тревоги, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание), депрессия.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто — нарушение зрения (в том числе транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации нифедипина в плазме крови);

Частота неизвестна — боль в глазах.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения;

Редко — у некоторых пациентов, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, возможно появление приступов стенокардии, и в единичных случаях — развитие инфаркта миокарда, что требует отмены препарата;

Частота неизвестна — аритмия, загрудинные боли.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто — периферические отеки, проявления чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение АД, развитие или усугубление течения сердечной недостаточности (чаще усугубление уже имевшейся), «приливы» крови к коже лица, гиперемия кожи лица, ощущение жара);

Нечасто — выраженное снижение АД, обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто — носовое кровотечение, заложенность носа;

Редко — затруднение дыхания, кашель;

Очень редко — бронхоспазм;

Частота неизвестна — одышка, отек легких**.

Желудочно-кишечные нарушения:

Часто — запор;

Нечасто — гастроинтестинальная и абдоминальная боль, диспепсия (тошнота, диарея или запор), сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм;

Редко — гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность);

Частота неизвестна — рвота, недостаточность гастроэзофагеального сфинктера, повышенный аппетит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — повышение активности «печеночных» трансаминаз;

Редко — при длительном приеме нарушение функции печени (внутрипеченочный холестаз).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — эритема;

Редко — эксфолиативный дерматит, фотодерматит;

Частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Нечасто — мышечные судороги, отечность суставов;

Редко — артралгия, миалгия;

Частота неизвестна — артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — полиурия, дизурия;

Частота неизвестна — ухудшение функции почек (у пациентов с почечной недостаточностью).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто — эректильная дисфункция;

Очень редко — гинекомастия (у пожилых пациентов, полностью исчезающая после отмены препарата), галакторея.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто — астения, слабость;

Нечасто — неспецифические боли, озноб.

* может привести к состоянию, угрожающему жизни;

** случаи были зарегистрированы при использовании в качестве токолитического средства во время беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

У пациентов, находящихся на диализе, со злокачественной артериальной гипертензией или со сниженным объемом циркулирующей крови в результате проявления вазодилатации может развиться выраженное снижение АД.

Фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные препараты, влияющие на метаболизм нифедипина

Нифедипин метаболизируется с помощью изоферментов CYP3A3A4/5, которые находятся в слизистой оболочке кишечника и печени. Лекарственные средства, подавляющие или индуцирующие эту ферментную систему, могут показывать влияние на эффект «первичного прохождения» через печень (после приема внутрь) или клиренс нифедипина.

Индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с рифампицином существенно снижается биодоступность нифедипина и, соответственно, уменьшается его эффективность. Поэтому одновременное применение нифедипина с рифампицином противопоказано.

Противоэпилептические препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал)

Фенитоин индуцирует изофермент CYP3A4. При одновременном применении нифедипина и фенитоина снижается биодоступность нифедипина и уменьшается его эффективность. При одновременном применении данной комбинации необходимо контролировать клинический ответ на терапию нифедипином и при необходимости увеличить его дозу. В случае повышения дозы нифедипина при одновременном применении обоих препаратов, после отмены фенитоина дозу нифедипина следует уменьшить.

Клинические исследования по изучению потенциального взаимодействия нифедипина и карбамазепина или фенобарбитала не проводились. Поскольку оба препарата уменьшают концентрацию нимодипина в плазме крови, структурно сходного БМКК, то нельзя исключить возможность уменьшения концентрации нифедипина в плазме крови и снижения его эффективности.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Антибиотики группы макролидов (например, эритромицин)

Клинические исследования по взаимодействию нифедипина и антибиотиков группы макролидов не проводились. Известно, что некоторые макролиды ингибируют изофермент CYP3A4. Вследствие этого нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении нифедипина и антибиотиков группы макролидов.

Азитромицин, относящийся к антибиотикам группы макролидов, не ингибирует изофермент CYP3A4.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир)

Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и ингибиторов ВИЧ‑протеазы не проводились. Известно, что препараты данного класса ингибируют изофермент CYP3A4. Кроме того, было показано, что препараты данного класса подавляют метаболизм нифедипина, опосредованный изоферментом CYP3А4, в условиях in vitro. При одновременном применении с нифедипином нельзя исключить существенное повышение концентрации нифедипина в плазме крови за счет уменьшения эффекта «первичного прохождения» через печень и замедления выведения.

Противогрибковые препараты группы азолов (например, кетоконазол)

Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и противогрибковых препаратов группы азолов не проводились. Известно, что препараты данного класса ингибируют изофермент CYP3A4. При одновременном применении с нифедипином возможно существенное увеличение системной биодоступности нифедипина за счет уменьшения эффекта «первичного прохождения» через печень.

Циметидин и ранитидин

Установлено, что циметидин и ранитидин ингибируют изофермент CYP3A4 и вызывают повышение концентрации нифедипина в плазме крови (соответственно на 80% и 70%), усиливая тем самым его антигипертензивный эффект.

Дилтиазем

Дилтиазем снижает клиренс нифедипина. Данную комбинацию следует применять с осторожностью. Может потребоваться снижение дозы нифедипина.

Флуоксетин

Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и флуоксетина не проводились. Известно, что флуоксетин в условиях in vitro подавляет метаболизм нифедипина, опосредованный действием изофермента CYP3A4. Следовательно, нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении нифедипина и флуоксетина.

Нефазодон

Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и нефазодона не проводились. Известно, что нефазодон подавляет метаболизм других препаратов, опосредованный действием изофермента CYP3A4. Следовательно, нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении нифедипина и нефазодона.

Хинидин

Сообщалось о повышении концентрации хинидина в плазме крови при одновременном применении с хинидином. Поэтому при одновременном применении хинидина и нифедипина необходим тщательный контроль АД. При необходимости следует снизить дозу нифедипина.

Хинупристин/дальфопристин

Одновременное применение хинупристина/дальфопристина и нифедипина может приводить к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Вальпроевая кислота

Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и вальпроевой кислоты не проводились. Поскольку вальпроевая кислота повышает концентрацию нимодипина в плазме крови, структурно сходного БМКК, то нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови и усиления его эффективности.

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и подавляет метаболизм нифедипина. Одновременное применение нифедипина с грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации нифедипина в плазме крови и удлинению его действия вследствие эффекта «первичного прохождения» через печень и уменьшения клиренса. При этом может усиливаться антигипертензивный эффект нифедипина. При регулярном употреблении грейпфрутового сока данный эффект может сохраняться в течение 3 дней после последнего употребления сока. Употреблении грейпфрута/грейпфрутового сока во время лечения нифедипином противопоказано.

Субстраты изофермента CYP3A4

Субстраты изофермента CYP3A4 (например, цизаприд, такролимус, бензодиазепины, имипрамин, пропафенон, терфенадин, варфарин) при одновременном применении с нифедипином могут действовать как ингибиторы CYP3A4 и увеличивать концентрацию нифедипина в плазме крови.

Цизаприд

Одновременное применение цизаприда и нифедипина может приводить к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.

Влияние нифедипина на другие лекарственные препараты

Хинидин

Нифедипин вызывает понижение концентрации хинидина в плазме крови. После отмены нифедипина может произойти резкое повышение концентрации хинидина в плазме крови. Поэтому при применении нифедипина в качестве дополнительной терапии или отмене нифедипина следует контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и, при необходимости корректировать его дозу.

Дигоксин

Одновременное применение нифедипина и дигоксина может привести к снижению клиренса дигоксина и, следовательно, к повышению концентрации дигоксина в плазме крови. Следует тщательно контролировать появление симптомов передозировки гликозидов у пациента, и в случае необходимости снизить дозу дигоксина, учитывая его концентрацию в плазме крови.

Теофиллин

Нифедипин повышает плазменные концентрации теофиллина, в связи с чем следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови. Клинический эффект обоих препаратов при совместном применении не изменяется.

Такролимус

Такролимус метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Недавно опубликованные данные указывают на возможность увеличения концентрации такролимуса в плазме крови в отдельных случаях при совместном применении с нифедипином. При одновременном применении такролимуса и нифедипина следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости снизить его дозу.

Винкристин

Нифедипин замедляет выведение винкристина из организма и может вызывать усиление побочных действий винкристина. При необходимости одновременного применения дозу винкристина снижают.

Препараты, связывающиеся с белками

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (в т.ч. непрямые антикоагулянты — производные кумарина и индандиона, противосудорожные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, хинин, салицилаты, сульфинпиразон), вследствие чего может повышаться их концентрация в плазме крови.

Цефалоспорины

При одновременном назначении цефалоспоринов (например, цефиксим) и нифедипина у пробандов на 70% повышалась биологическая доступность цефалоспорина.

Препараты, снижающие артериальное давление

Антигипертензивный эффект нифедипина может усиливаться при одновременном применении с антигипертензивными препаратами, такими как диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), другие БМКК, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы‑5, метилдопа.

При одновременном применении нифедипина и бета-адреноблокаторов необходимо тщательно контролировать состояние пациента, так как в отдельных случаях возможно усугубление течения хронической сердечной недостаточности.

Выраженность снижения артериального давления усиливается при одновременном применении ингаляционных анестетиков и трициклических антидепрессантов.

Нитраты

При одновременном применении с нитратами усиливается тахикардия.

Антиаритмические средства

БМКК могут усиливать отрицательное инотропное действие таких антиаритмических средств, как амиодарон и хинидин. Следует с осторожностью назначать нифедипин одновременно с дизопирамидом и флекаинамидом вследствие возможного усиления инотропного эффекта.

Сульфат магния

Необходимо тщательно контролировать АД у беременных женщин при одновременном применении нифедипина с внутривенным введением магния сульфата вследствие возможности чрезмерного снижения АД, что представляет опасность, как для матери, так и для плода.

Фентанил

Одновременное применении нифедипина и фентанила может привести к выраженной артериальной гипотензии. Если возможно, рекомендуется отменить нифедипин как минимум за 36 часов до проведения анестезии с применением фентанила.

Препараты кальция

Снижение эффективности нифедипина.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП снижают антигипертензивный эффект нифедипина вследствие подавления синтеза простагландидов, задержки натрия и жидкости в организме.

Симпатомиметики

Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект нифедипина.