Симбалта капс 30мг №14

Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует высокую межиндивидуальную вариабельность (50–60%), и может меняться в зависимости от пола, возраста, курит пациент или нет, а также от активности изофермента CYP2D6.

Всасывание

Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приема препарата. Максимальная концентрация препарата достигается спустя 6 часов после приема. Абсолютная биодоступность при пероральном введении варьируется от 32 до 80% (в среднем 50%).

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата, но увеличивает время достижения максимальной концентрации с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%).

Распределение

Кажущийся объем распределения составляет около 1640 л. Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (>90%), в основном с альбумином и α1-кислым глобулином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками плазмы.

Метаболизм

Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся почками.

Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (4-гидроксидулоксетина глюкуронид, 5‑гидрокси,6‑метоксидулоксетина сульфат). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 не изучалась, однако лимитированные данные дают основание предполагать, что концентрация дулоксетина у таких пациентов выше.

Выведение

Длительность периода полувыведения дулоксетина варьируется от 8 до 17 часов (в среднем, 12 часов). Средний плазменный клиренс дулоксетина варьируется от 33 до 261 л/ч (в среднем, 101 л/ч).

Особые группы пациентов

Пол: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между мужчинами и женщинами (у женщин средний плазменный клиренс дулоксетина ниже на 50%), необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола нет.

Возраст: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между более молодыми пациентами и пациентами старше 65 лет (AUC — площадь под кривой «концентрация-время» выше и длительность периода полувыведения препарата у пожилых больше на 25%), необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении дулоксетина пожилыми пациентами.

Нарушение функции почек: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия ХПН — хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения С_mах (максимальная концентрация) и AUC дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек. Ограничены данные по фармакокинетике дулоксетина у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени: нарушения функции печени средней степени тяжести (Класс В по шкале Чайлд-Пью) влияют на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести плазменный клиренс был на 79% ниже, время полувыведения в 2,3 раза дольше, и значения AUC в 3,7 раз выше. Фармакокинетика дулоксетина не изучалась у пациентов с нарушениями печени легкой и тяжелой степени тяжести.

Кормление грудью: Влияние дулоксетина изучалось у 6 женщин в периоде лактации, у которых прошло не менее 12 недель с момента родов. Дулоксетин выделяется в грудное молоко, где его равновесная концентрация составляет около 1/4 от концентрации в плазме. При приеме дулоксетина в дозе 40 мг два раза в день его количество в грудном молоке составляет около 7 мкг/мл. Лактация на оказывает влияния на фармакокинетику дулоксетина.

-        депрессия

-        болевая форма периферической диабетической нейропатии

-        генерализованное тревожное расстройство

-        хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава)

-        Повышенная чувствительность к препарату;

-        Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) (см. раздел «Особые указания»);

-        Некомпенсированная закрытоугольная глаукома;

-        Детский возраст до 18 лет;

-        Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо‑галактозная мальабсорбция;

-        Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;

-        Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина);

-        Тяжелая ХПН (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);

-        Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на фертильность самцов. Влияние на организм самок было выявлено только при применении доз, оказывающих токсическое действие на организм беременных самок.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при системной экспозиции (AUC) ниже максимальной клинической.

В США и Европе были проведены два наблюдательных исследования результаты которых показали, что при приеме дулоксетина женщинами в первом триместре беременности риск возникновения серьезных врожденных пороков развития у плода не повышается. При этом в отношении специфических пороков развития, таких как пороки сердца, определенных результатов получено не было.

В европейском исследовании применение дулоксетина у беременных женщин на поздних сроках беременности (после 20 недели гестации) было связано с повышением риска преждевременных родов (риск повышался не более, чем в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным случаям развития преждевременных родов на 100 женщин, получавших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство случаев преждевременных родов были на 35 и 36 неделях беременности. В исследовании, проведенном в США, подобная закономерность не наблюдалась.

Данные исследования, проведенного в США, свидетельствуют о повышенном риске послеродового кровотечения (менее, чем в 2 раза) у женщин, после применения дулоксетина за месяц до родов, по сравнению с женщинами, не принимавшими дулоксетин за месяц до предполагаемых родов.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при назначении других серотонинергических препаратов, в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности у новорожденных может наблюдаться синдром «отмены».

Синдром «отмены» включает следующие симптомы: пониженное артериальное давление, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дистресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов. Препарат Симбалта^® следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Период грудного вскармливания

Дулоксетин проникает в грудное молоко в очень небольших количествах. Младенец получает около 0,14% дозы, полученной матерью. Ввиду того, что нет данных о безопасности применения дулоксетина у грудных младенцев, кормление грудью во время терапии дулоксетином не рекомендуется.

Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не раздавливая. Нельзя добавлять препарат в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет.

Депрессия.

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. В клинических исследованиях была проведена оценка безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки. Тем не менее, никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было.

Ответ на терапию обычно отмечается через 2–4 недели после начала лечения.

Во избежание рецидива после достижения ответа на антидепрессантную терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, с повторяющимися случаями депрессии в анамнезе возможно дальнейшее долгосрочное проведение терапии в дозе от 60 до 120 мг/сутки.

Генерализованное тревожное расстройство.

Рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг в сутки, вне зависимости от приема пищи. У пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы до 60 мг, обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующей депрессией начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки (см. также рекомендации выше).

При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120 мг/сутки, кроме того, проводилась оценка таких дозировок с точки зрения безопасности. Поэтому у пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг может быть целесообразным увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости.

Во избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев.

Болевая форма периферической диабетической нейропатии.

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в день, вне зависимости от приема пищи. Во время клинических исследований также проводили оценку безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделенных на равные дозы. Концентрация дулоксетина в плазме характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому у некоторых пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы.

Оценку ответа на терапию следует проводить после 2 месяцев. У пациентов с недостаточным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода времени маловероятно.

Следует регулярно проводить оценку терапевтического эффекта (не реже чем один раз в три месяца).

Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).

Начальное лечение: рекомендуемая доза препарата Симбалта^® составляет 60 мг один раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение одной недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60 мг один раз в сутки. Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимущество, отсутствуют, даже у пациентов, которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60 мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций.

Продолжение лечения: эффективность препарата Симбалта^® в лечении фибромиалгии была продемонстрирована в плацебо контролируемых исследованиях длительностью до 3 месяцев. Эффективность препарата Симбалта^® не была установлена в более длительных исследованиях, однако решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента.

Особые группы пациентов:

У пациентов с почечной недостаточностью: при клиренсе креатинина 30–80 мл/мин коррекции дозы не требуется, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение препарата противопоказано.

У пациентов с нарушением функции печени: препарат нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печеночной недостаточности.

Возраст: пожилым пациентам для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30 мг в течение двух недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60 мг. В дальнейшем возможно применение препарата в дозе свыше 60 мг в день для достижения хорошего результата. Систематическая оценка приема препарата в дозе свыше 120 мг не проводилась. При применении дулоксетина по другим показаниям корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется.

Рекомендуется применение препарата у пациентов ≥18 лет. Дулоксетин не рекомендуется назначать детям до 18 лет, в связи с недостаточностью данных по его безопасности и эффективности применения этой возрастной категорией пациентов.

Резкой отмены терапии: следует избегать. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение одной-двух недель для того, чтобы снизить риск развития синдрома «отмены». Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают выраженные симптомы синдрома «отмены», то может быть рассмотрено продолжение приема ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но еще более постепенно.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих побочных эффектов были легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась.

Ниже представлены побочные действия и отклонения в лабораторных показателях, отмеченные в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде: Частоту встречаемости определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000– <1/100), редко (≥1/10000– <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто: ларингит.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко: анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Редко: гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: снижение аппетита.

Нечасто: гипергликемия (особенно часто отмечается у пациентов с сахарным диабетом).

Редко: обезвоживание, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ)⁶.

Нарушения психики:

Часто: бессонница, ажитация, снижение либидо, тревога, нарушения оргазма, необычные сновидения.

Нечасто: суицидальные мысли^5,7, нарушение сна, бруксизм, дезориентация, апатия.

Редко: суицидальное поведение^5,7, мания, галлюцинации, агрессия и ярость⁴.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль, сонливость.

Часто: головокружение, летаргия, тремор, парестезия.

Нечасто: миоклонические судороги, акатизия⁷, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, снижение качества сна.

Редко: серотониновый синдром⁶, судороги¹, психомоторное возбуждение⁶, экстрапирамидные расстройства⁶.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто: нечеткость зрения.

Нечасто: мидриаз, ухудшение зрения.

Редко: глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Часто: шум в ушах¹.

Нечасто: вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

Часто: ощущение сердцебиения.

Нечасто: тахикардия, наджелудочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: повышение артериального давления³, гиперемия (включая «приливы»).

Нечасто: обморок², гипертензия^3,7, ортостатическая гипотензия², похолодание конечностей.

Редко: гипертонический криз^3,6.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: зевота.

Нечасто: чувство стеснения в горле, носовое кровотечение.

Редко: интерстициальная болезнь легких¹⁰, эозинофильная пневмония⁶.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота, сухость во рту.

Часто: запор, диарея, боли в животе, рвота, диспепсия, метеоризм.

Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения⁷, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия.

Редко: стоматит, запах изо рта, гематохезия, микроскопический колит⁹.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: гепатит³, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы), острое поражение печени.

Редко: печеночная недостаточность⁶, желтуха⁶.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: повышенное потоотделение, сыпь.

Нечасто: ночное потоотделение, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции фотосенсибилизации, повышенная склонность к образованию синяков.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона⁶, ангионевротический отек⁶.

Очень редко: кожный васкулит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: скелетно-мышечные боли, мышечный спазм.

Нечасто: мышечное напряжение, мышечные судороги.

Редко: тризм (спазм жевательных мышц).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: дизурия (расстройство мочеиспускания), поллакиурия (учащенное мочеиспускание).

Нечасто: задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение потока мочи.

Редко: аномальный запах мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Часто: эректильная дисфункция, нарушение семяизвержения, задержка семяизвержения.

Нечасто: гинекологические кровотечения, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в яичке.

Редко: симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение⁶.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: падения⁸, утомляемость.

Нечасто