Варфарин-Канон таб 2,5мг №50

Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. У человека S‑энантиомер (левовращающий изомер) обладает в 2–5 раз более высокой антикоагулянтной активностью, чем R‑энантиомер (правовращающий изомер), но в большинстве случаев имеет более быстрый клиренс.

Абсорбция

При приеме внутрь варфарин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация обычно достигается в течение первых 4 часов после приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99%. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся объем распределения (около 0,14 л/кг). После быстрого внутривенного введения или приема внутрь водного раствора длительность фазы распределения составляет от 6 до 12 часов. Расчетные объемы распределения R-варфарина, S-варфарина и рацемата одинаковы. Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке и почках, проникает через плаценту. Концентрации варфарина в плазме крови плода приближаются к таковым в крови матери. Варфарин в небольшом количестве проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Варфарин натрия стереоселективно метаболизируется в печени микросомальными ферментами (изоферментами цитохрома Р450) с образованием неактивных гидроксилированных метаболитов (преобладающий путь метаболизма), а также редуктазами с образованием восстановленных метаболитов (варфариновых спиртов), обладающих минимальным антикоагулянтным действием. В метаболизме варфарина участвуют различные изоферменты цитохрома Р450, включая CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP1A2 и CYP3A4. CYP2C9, вероятно, является основным цитохромом Р450, определяющим антикоагулянтную активность варфарина in vivo.

R-варфарин метаболизируется преимущественно изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. S‑энантиомер варфарина метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C9 с образованием 7‑гидроксиварфарина. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Терминальный период полувыведения (Т_1/2) варфарина после приема однократной дозы составляет примерно одну неделю. При этом эффективный Т_1/2 варфарина составляет от 20 до 60 часов (в среднем ~ 40 часов). Клиренс R-варфарина обычно вдвое меньше, чем клиренс S-варфарина. Так как объемы распределения R- и S-варфарина одинаковы, Т_1/2 R‑варфарина больше, чем Т_1/2 S-варфарина. Период полувыведения R-варфарина составляет от 37 до 89 часов; для S-варфарина Т_1/2 составляет от 21 до 43 часов.

Варфарин выводится из организма с мочой в виде неактивных метаболитов, в меньшей степени — с желчью. Исследования с радиоактивной меткой показали, что до 92% от принятой внутрь дозы препарата обнаруживается в моче. Очень малое количество препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Клиренс рацемического варфарина с увеличением возраста может оставаться неизменным или уменьшаться. Ограниченная информация позволяет предположить, что клиренс S‑варфарина у пожилых пациентов не отличается от такового у молодых людей. Однако у пожилых пациентов возможно небольшое уменьшение клиренса R-варфарина по сравнению с молодыми пациентами. Таким образом, по мере увеличения возраста пациента, для достижения терапевтического антикоагулянтного действия обычно требуется снижение дозы варфарина.

Нарушение функции почек

Считается, что почечный клиренс в незначительной степени влияет на антикоагулянтное действие варфарина.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина в связи с нарушением синтеза факторов свертывания крови и снижением метаболизма варфарина.

·      Лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий (острый и рецидивирующий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии).

·      Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.

·      Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.

·      Лечение и профилактика транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта.

·      Профилактика послеоперационных тромбозов.

·      Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата;

·      Острое кровотечение;

·      Беременность (первый и третий триместр);

·      Тяжелые заболевания печени или почек;

·      Дефицит белков С и S;

·      Тромбоцитопения;

·      Пациентам с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.

Беременность

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6–12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в первом и третьем триместре. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.

Период грудного вскармливания

Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин может применяться в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Внутрь, 1 раз в сутки в один прием, желательно в одно и то же время суток. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения

Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное Отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 недель. Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Пациенты, которые ранее не принимали варфарин

Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таблетки в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется показатель МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата.

Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5–7,5 мг/день (1–3 таблетки в день).

Пациенты, которые ранее принимали варфарин

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль показателя МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Пожилые люди

Не существует специальных рекомендаций по применению варфарина у пожилых людей.

Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Особые указания»).

Плановые (элективные) хирургические вмешательства

Пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта (см. раздел «Передозировка»)).

Определить МНО за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1–5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекращают:

-     за 5 дней до операции, если МНО > 4,0;

-     за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0;

-     за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0.

Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5–1,0 мг витамина К₁ перорально или внутривенно, если МНО > 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина вдень операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочные реакции упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности — MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме:

Очень часто —         (> 1/10);

Часто —                     (> 1/100 до < 1/10);

Нечасто —                (> 1/1000 до < 1/100);

Редко —                    (> 1/10000 до < 1/1000);

Очень редко —         (< 1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: кровоточивость (в различных органах).

Часто: повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: рвота, тошнота, диарея.

Очень редко: мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: васкулит, некроз кожи, алопеция, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд.

Частота неизвестна: кальцифилаксия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: синдром фиолетового пальца.

Очень редко: холестериновая эмболия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны печени

Редко: повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха.

Кровотечения

За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1,0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы. Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутричерепное кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий.

У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышен риск чрезмерно антикоагулянтного действия и развития кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни гемоглобина и МНО.

Некрозы

Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром

Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие

Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожный сыпи и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон (индекс). Одновременное применение варфарина с любыми лекарственными препаратами следует осуществлять с осторожностью. Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов (включая препараты безрецептурного отпуска), а также изменять дозы принимаемых лекарственных препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание, что их применение может привести к изменению выраженности антикоагулянтного эффекта варфарина. Перед назначением любого лекарственного препарата следует внимательно изучить инструкцию по его применению на предмет рекомендаций по коррекции дозы варфарина и необходимости более тщательного мониторинга его антикоагулянтной активности. Если в инструкции по применению лекарственного препарата информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, следует учитывать возможность такого взаимодействия.

После назначения любого нового лекарственного средства следует осуществлять более тщательный мониторинг МНО, если есть хотя бы минимальное подозрение на возможность взаимодействия этого препарата с варфарином.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное назначение лекарственных препаратов, применяемых для лечения или профилактики артериальных и венозных тромбозов, а также других лекарственных препаратов, влияющих на свертываемость крови, может усиливать фармакологическое действие варфарина и увеличивает риск кровотечений.

Пациентам, получающим варфарин, противопоказано применение фибринолитических препаратов (таких как стрептокиназа и алтеплаза).

В связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений следует избегать одновременного применения варфарина с клопидогрелом, прасугрелом, тиклопидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), сульфинпиразоном, прямыми ингибиторами тромбина (бивалирудин, дабигатран), дипиридамолом, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом, ривароксабаном, апиксабаном, блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов (эптифибатид, тирофибан, абциксимаб), простациклином, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН), антибиотиками группы пенициллина (при их применении в высоких дозах), а также любыми другими лекарственными препаратами, снижающими свертываемость крови или снижающими агрегацию тромбоцитов. Если одновременное применение указанных препаратов является абсолютно необходимым, следует соблюдать особую осторожность и осуществлять тщательный контроль МНО.

Одновременное применение варфарина с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах является допустимым, однако сопряжено с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений.

В начале лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий варфарин может применяться совместно с нефракционированным гепарином до тех пор, пока не будут достигнуты целевые значения МНО.

Фармакокинетические взаимодействия

В метаболизме варфарина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Более мощный (обеспечивающий 60% общего антикоагулянтного действия препарата) S-энантиомер варфарина метаболизируется изоферментом CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. Равновесная концентрация варфарина при длительном приеме препарата определяется CYP2C9-опосредованным метаболизмом S-энантиомера.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику варфарина

·      Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (увеличивать МНО) посредством увеличения его экспозиции.

·      Индукторы CYP2C9, CYP1A2, и/или CYP3A4 могут уменьшать антикоагулянтное действие варфарина (снижать МНО) путем уменьшения его экспозиции.

Лекарственные средства, влияние которых на изоферменты цитохрома Р450 неизвестно, следует с осторожностью применять одновременно с варфарином. При назначении и отмене этих препаратов пациентам, получающим варфарин, целесообразен более частый контроль МНО.

Влияние варфарина на фармакокинетику других лекарственных средств

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, толбутамид) и противосудорожных препаратов (фенитоин, фенобарбитал) посредством замедления их метаболизма или выведения из организма и увеличения их экспозиции.

Ниже представлена дополнительная информация о взаимодействиях варфарина с отдельными лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Данный перечень является неполным и не охватывает все возможные лекарственные взаимодействия варфарина.

Вещества, снижающие эффект варфарина

Название	Возможный механизм
Сердечно-сосудистые лекарственные средства
Колестирамин	Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию. Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.
Бозентан	Индукция преобразования варфарина в изоферменты CYP2C9/CYP3A4 в печени.
Желудочно-кишечные лекарственные средства
Апрепитант	Индукция преобразования варфарина в изофермент CYP2C9.
Ксарелто таблетки 2,5мг №56 0 3 459.00р. В корзину Гепарин Натрия раствор д/ин 5000МЕ/мл амп. 5мл №5 0 681.00р. В корзину Ксарелто таблетки 15мг №98 0 10 383.00р. В корзину Гепарин Натрия раствор д/ин. 5000МЕ/мл 5мл амп. №5 0 739.00р. В корзину Показать еще