Небилонг Н таб 12,5мг+5мг №30

Небиволол

Всасывание

После приема внутрь оба энантиомера небиволола быстро абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с «быстрым» метаболизмом (эффект «первичного прохождения») и является почти полной у пациентов с «медленным» метаболизмом.

Распределение

Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с «быстрым» метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов — через несколько суток. Концентрации в плазме крови 1–30 мкг/л пропорциональны дозе.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98,1%, для L-небиволола — 97,9%.

Метаболизм

Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путем алициклического и ароматического гидроксилирования, частичного N-дезалкилирования и глюкуронирования, кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Скорость метаболизма небиволола путем ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP2D6. Скорость метаболизма не влияет на эффективность небиволола.

Выведение

Через неделю после приема внутрь 38% (количество неизмененного активного вещества составляет менее 0,5%) дозы выводится почками и 48% — через кишечник. У пациентов с «быстрым» метаболизмом значения периода полувыведения (Т_1/2) энантиомеров небиволола из плазмы крови составляют в среднем 10 ч. У пациентов с «медленным» метаболизмом эти значения в 3–5 раз увеличиваются.

У пациентов с «быстрым» метаболизмом значения Т_1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляют в среднем 24 ч, у пациентов с «медленным» метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются.

Учитывая различия в скорости метаболизма, доза препарата должна всегда подбираться индивидуально: пациентам с «медленным» метаболизмом требуется меньшая доза.

Фармакокинетические параметры не имеют возрастных и половых различий.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70%.

Распределение

При приеме внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 1,5–4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 2–5 ч и составляет 142 нг/мл. Связь с белками плазмы крови — 60–80%.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC (площадь под кривой «концентрация-время») возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при применении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени.

Выведение

Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50–70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. Т_1/2 — 5–6 ч.

Выводится почками: 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата-2-амино-4-хлоро-m-бензолдисульфонамида (уменьшается при щелочной pH моче) — путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона.

Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко.

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия и у которых достигнут адекватный контроль артериального давления на фоне применения монопрепаратов гидрохлоротиазида и небиволола).

·      Повышенная чувствительность к небивололу, другим бета-адреноблокаторам, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамидов или к любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»);

·      Нарушения функции печени;

·      Острая сердечная недостаточность;

·      Кардиогенный шок;

·      Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии);

·      Синдром слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду;

·      Атриовентрикулярная блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);

·      Феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);

·      Метаболический ацидоз;

·      Брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин.);

·      Артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);

·      Тяжелые нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно);

·      Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

·      Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

·      Одновременный прием с флоктафенином, сультопридом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

·      Гиповолемия;

·      Анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);

·      Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.);

·      Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;

·      Беременность, период грудного вскармливания;

·      Бронхоспазм или бронхиальная астма (в анамнезе).

С осторожностью

Небиволол

Нарушения функции почек, легкие и умеренные нарушения функции печени, сахарный диабет, гипертиреоз, отягощенный аллергологический анамнез (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление аллергических реакций и снижение ответа на адреналин), псориаз, атриовентрикулярная блокада I степени, стенокардии Принцметала, ХОБЛ, пожилой возраст (старше 65 лет), нарушения периферического кровообращения.

Гидрохлоротиазид

С осторожностью: гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, у пациентов с ишемической болезнью сердца, цирроз печени (риск развития гипомагниемии), у пациентов пожилого возраста, при одновременном приеме сердечных гликозидов, прогрессирующие заболевания печени (риск развития печеночной комы), острая миопия, вторичная острая закрытоугольная глаукома, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, системная красная волчанка, нарушения функции почек.

Препарат Небилонг Н не рекомендуется применять во время беременности и в период грудного вскармливания.

Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны использовать надежные методы контрацепции. В случае подтверждения факта беременности во время лечения препаратом, следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других гипотензивных препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Из-за риска неблагоприятного воздействия небиволола и гидрохлоротиазида на плод рекомендуется избегать зачатия женщинам, которых невозможно перевести на другое лечение артериальной гипертензии.

Беременность

Небиволол

При беременности препарат применяют только по строгим показаниям в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в связи с возможностью задержки роста плода, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов, а также развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания).

Если применение бета-адреноблокаторов во время беременности необходимо, то более предпочтительно применять селективные бета₁-адреноблокаторы. Лечение необходимо прерывать за 48–72 часа до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода, а также обеспечивать строгое наблюдение за новорожденным в течение первых 3 суток после родоразрешения.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Противопоказано применение препарата в первом триместре беременности. Во втором и третьем триместрах беременности препарат может применяться только в случае острой необходимости, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребенка. Существует опасность развития желтухи плода или новорожденных, тромбоцитопении и других последствий.

Период грудного вскармливания

Небиволол

Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с молоком лактирующих животных. Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Однако большинство бета-адреноблокаторов, в особенности липофильные соединения (например, небиволол и его метаболиты), в той или иной степени проникают в грудное молоко. Поэтому применение препарата не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если прием препарата в период лактации необходим, то грудное вскармливание следует прекратить.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко; поэтому, если применение препарата является абсолютно необходимым в период лактации, то кормление грудью следует прекратить.

Внутрь, желательно принимать в одно и то же время, 1 раз в сутки, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. В начале терапии следует принимать по 1 таблетке в сутки.

При недостаточной выраженности терапевтического эффекта через 2 недели дозу можно увеличить до 2-х таблеток.

Максимальная суточная доза — 2 таблетки в сутки.

По данным Всемирной организации здравоохранения нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥10% назначений); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Небиволол

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны центральной нервной системы: часто — головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парестезия; нечасто — «кошмарные» сновидения, депрессия, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, бессонница; очень редко — синкопе.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения (сухость глаз).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — периферические отеки; нечасто — брадикардия, сердечная недостаточность, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, замедление атриовентрикулярной проводимости/AV блокада, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма сердца, кардиалгия, обострение перемежающейся хромоты.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто — одышка; нечасто — бронхоспазм (в том числе, при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), ринит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — диспепсия, метеоризм, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожный зуд, эритематозная сыпь; очень редко — обострение течения псориаза, фотодерматоз, повышенное потоотделение; частота неизвестна — крапивница.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: нечасто — эректильная дисфункция.

Прочие: частота неизвестна — алопеция.

При применении некоторых антагонистов бета-адренергических рецепторов также описаны следующие нежелательные реакции: галлюцинации, психоз, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно.

Гидрохлоротиазид

Нарушения водно-электролитного баланса:

Часто: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, аритмия, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная утомляемость или слабость; гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому; гипонатриемия (спутанность сознания, судороги, летаргия, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, возбудимость, раздражительность, мышечные судороги).

Метаболические нарушения:

Часто: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия с развитием приступа подагры, декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, увеличение концентрации холестерина и триглицеридов в крови.

Со стороны пищеварительной системы:

Редко: холецистит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиалоаденит, запор, анорексия, тошнота, рвота.

Нечасто: гингивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Редко: брадикардия, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы и органов чувств:

Редко: головокружение, обморок, преходящая нечеткость зрения, острая миопия, острый приступ закрытоугольной глаукомы, головная боль, парестезия, ксантопсия, уменьшение выделения слезной жидкости.

Со стороны органов кроветворения:

Очень редко: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Реакции повышенной чувствительности:

Редко: крапивница, кожная сыпь и кожный зуд, пурпура, некротизирующий васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого), фотосенсибилизация, анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны костно-мышечной системы:

Редко: мышечная слабость.

Частота неизвестна: артралгия, спастические мышечные сокращения, мышечная ригидность, тетания.

Прочие:

Снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит, обострение течения системной красной волчанки.

Небиволол

Фармакодинамическое взаимодействие

Противопоказано одновременное применение небиволола с флоктафенином, так как существует угроза развития тяжелой артериальной гипотензии или шока.

Противопоказано одновременное применение небиволола и сультоприда, так как повышается риск возникновения желудочковой аритмии, особенно желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Нерекомендуемые комбинации

При одновременном применении с антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения через атриовентрикулярный узел.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола.

При одновременном применении с гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения сердечной недостаточности за счет снижения симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, симптомы вазодилатации). В случае резкой отмены данных препаратов, особенно до отмены небиволола, возможно развитие «рикошетной» артериальной гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

При одновременном применении с антиаритмическими средствами III класса (амиодарон) может усиливаться влияние на время проведения через атриовентрикулярный узел.

Одновременное применение небиволола и средств для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь могут маскироваться симптомы гипогликемии (ощущение сердцебиения, тахикардия).

Одновременный прием небиволола с баклофеном, амифостином приводит к усилению артериальной гипотензии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами возможно замедление атриовентрикулярной проводимости. Небиволол не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Одновременное применение небиволола и БМКК дигидропиридинового ряда (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) может повышать риск развития артериальной гипотензии. Нельзя исключать возрастание риска дальнейшего снижения сократительной способности миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью.

При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином). Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать антигипертензивное действие небиволола.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом.

При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют фармакологическую активность небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), метаболизм небиволола замедляется, повышается его концентрация в плазме крови, что может приводить к повышению риска появления выраженной брадикардии и нежелательных явлений.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют).

Одновременное применение ранитидина не оказывало влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые комбинации

·      С препаратами лития (почечный клиренс лития снижается, увеличивается его токсичность).

·      Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови и ЭКГ при одновременном применении с сердечными гликозидами и препаратами, удлиняющими интервал QT (риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»).

·      Кортикостероиды, АКТГ (адренокортикотропный гормон) или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки) — выраженное снижение содержания электролитов, в частности, риск гипокалиемии.

·      Амфотерицин В (для внутривенного введения), слабительные средства стимулирующего действия — гидрохлоротиазид может усиливать нарушения водно-электролитного баланса, особенно гипокалиемию.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

·      Салицилаты — при приеме высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

·      Другие лекарственные средства (например, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

·      НПВП (включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)) — могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пожилые пациенты или пациенты с обезвоживанием, в том числе, принимающие диуретики), получающих терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обратимы. Одновременное применение этих средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

·      I А класс антиаритмических средств (например, хинидин, дизопирамид);

·      III класс антиаритмических средств (например, амиодарон, дофетилид) и соталол;

·      Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульпирид, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол);

·      Сердечные гликозиды (гипокалиемия и гипомагниемия, сопряженные с действием тиазидных диуретиков), могут усиливать токсичность сердечных гликозидов;

·      Недеполяризирующие миорелаксанты (их эффект может усиливаться);

·      Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванной гидрохлоротиазидом;

·      Амантадин (клиренс амантадина может снижаться гидрохлоротиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности);

·      Прессорные амины (например, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин)) — снижение выраженности ответа на прием прессорных аминов;

·      Гипотензивные средства (потенцируется их действие, может появиться необходимость в коррекции дозы);

·      Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин (снижается их эффективность, может развиваться гипергликемия), может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств;

·      Лекарственные средства, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может потребоваться коррекция дозы урикозурических препаратов, так как гидрохлоротиазид может вызвать повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций повышенной чувствительности на аллопуринол;

·      Одновременное применение циклоспорина увеличивает риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры;

·      Сердечные гликозиды: гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные применением тиазидных диуретиков, увеличивает риск развития аритмий при лечении сердечными гликозидами;

·      Этанол, барбитураты и средства для общей анестезии, которые усиливают эффект ортостатической гипотензии;

·      Соли кальция, витамин D — риск развития гиперкальциемии. При необходимости применения препаратов кальция дозу подбирают под контролем содержания кальция в сыворотке крови;

·      Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден): увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ;

·      Метилдопа: описаны отдельные случаи гемолитической анемии при одновременном применении;

·      Карбамазепин: риск развития симптоматической гипонатриемии;

·      Анксиолитики и снотворные средства — усиление антигипертензивного действия;

·      Противогрибковые средства повышается риск гипокалиемии, если тиазиды применяют в сочетании с амфотерицином В, С_mах флуконазола повышается;

·      Теофиллин — увеличение риска гипокалиемии;

·      Йодсодержащие контрастные вещества — при дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении высоких доз йодсодержащих препаратов. Перед введением подобных средств пациенту должна быть проведена регидратация.

Фармакокинетические взаимодействия

·      Колестирамин и колестипол — в присутствии анионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85% и 43%, соответственно;

·      Цитостатические средства, например, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил: увеличивается миелоподавляющее действие за счет замедления выведения из организма.

Каждая таблетка содержит:

Активные вещества:

Небиволола гидрохлорид в пересчете на небиволол — 5,000 мг,

Гидрохлоротиазид — 12,500 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 60,440 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 43,868 мг, бетадекс — 30,000 мг, кроскармеллоза натрия — 24,000 мг, докузат натрия — 2,000 мг, повидон — 5,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 2,000 мг, тальк — 2,000 мг, магния стеарат — 2,000 мг.

Круглые плоские таблетки белого или почти белого цвета с фаской, с риской с одной стороны.

Небилонг Н является комбинированным препаратом, в состав которого входят небиволол и гидрохлоротиазид.

Небиволол

Небиволол является липофильным, кардиоселективным бета₁-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное артериальное давление (АД) в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синаптические и постсинаптические бета₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора оксида азота.

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволола) и RSSS-небиволола (L-небиволола), сочетающий два фармакологических действия:

-     D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором бета₁‑адренорецепторов (сродство к бета₁-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к бета₂- адренорецепторам).

-     L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора из эндотелия сосудов.

Антигипертензивный эффект раз