Лея таблетки 3мг+0,02мг №84

Дроспиренон

Абсорбция

При приеме внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови (C_max), равная около 38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 ч. Биодоступность составляет 76–85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином плазмы крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид‑связывающим глобулином (КСТ). Только 3–5% от общей концентрации вещества в плазме крови присутствует в качестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний кажущийся объем распределения (V_d) составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон активно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислыми формами дроспиренона, образующимися в результате разрыва лактонного кольца, и 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфатом, образующимся в результате восстановления и последующего сульфатирования. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, опосредованному изоферментом CYP3A4.

In vitro дроспиренон демонстрирует способность слабо/умеренно ингибировать изоферменты цитохрома Р₄₅₀ CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение

После приема внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови уменьшается двухфазно, с периодом полувыведения (Т_½) во второй фазе — 31 час. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении примерно 1,2:1,4. Т_½ метаболитов составляет примерно 40 ч.

Равновесная концентрация

Во время цикла приема максимальная равновесная концентрация (C_ssmax) дроспиренона в плазме крови достигается через 8 дней приема препарата и составляет приблизительно 70 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в плазме крови примерно в 2–3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалось соотношением Т_½ в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение плазменной концентрации дроспиренона отмечается между 1 и 6 циклами приема, после чего увеличения концентрации не наблюдается.

Особые группы пациенток

Пациентки с почечной недостаточностью

Равновесная концентрация дроспиренона в плазме крови (C_ss) у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) = 50–80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК = 30–50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови. Фармакокинетика при почечной недостаточности тяжелой степени не изучалась.

Пациентки с печеночной недостаточностью

У пациенток с нарушением функции печени средней степени тяжести отмечено снижение клиренса дроспиренона на 50% по сравнению с женщинами с сохранной функцией печени, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемых группах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем применении спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии), повышение концентрации калия в плазме крови не установлено.

Дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика при печеночной недостаточности тяжелой степени не изучалась.

Этинилэстрадиол

Абсорбция

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Пик плазменной концентрации после однократного приема внутрь достигается через 1–2 ч и составляет около 33 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма первого пассажа составляет приблизительно 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других пациенток подобных изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается двухфазно. Этинилэстрадиол в значительной степени и не специфически связан с альбумином плазмы крови (примерно 98,5%) и вызывает возрастание концентрации ГСПГ в плазме крови. Средний кажущийся объем распределения составляет около 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуются разнообразные гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Этинилэстрадиол полностью метаболизируется; скорость метаболического клиренса составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором ферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1А2, а также ингибитором ферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение

Этинилэстрадиол практически не экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся через почки и кишечник в соотношении 4:6. Т_½ составляет примерно 24 часа.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается во время второй половины цикла приема препарата, причем концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1,4–2,1 раза.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

-        Контрацепция.

-        Контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести.

-        Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС).

Прием препарата Лея^® противопоказан при наличии любого из состояний, указанных ниже; если какое‑либо из этих состояний возникнет впервые на фоне лечения КОК, следует немедленно прекратить их прием:

-        одновременное применение с препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир;

-        тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда), цереброваскулярные нарушения (в т.ч. в анамнезе);

-        состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;

-        наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозных или артериальных тромбозов, такая как резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

-        мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;

-        множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в том числе осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м²), авиаперелет длительностью более 4 ч, обширная травма;

-        печеночная недостаточность, тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени);

-        опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), в т.ч. в анамнезе;

-        почечная недостаточность тяжелой степени, острая почечная недостаточность;

-        надпочечниковая недостаточность;

-        панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;

-        гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы в настоящее время и в анамнезе или подозрение на них;

-        кровотечение из влагалища неясного генеза;

-        беременность или подозрение на нее;

-        период грудного вскармливания;

-        повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в состав входит лактозы моногидрат).

С осторожностью

Если у пациентки имеются какие-либо из заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже, следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Лея^®:

-        факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте до 50 лет у кого‑либо из ближайших родственников), избыточная масса тела (ИМТ не менее 25 и не более 30 кг/м²), дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, заболевания клапанов сердца без осложнений, нарушение сердечного ритма;

-        другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико‑уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, а также флебит поверхностных вен;

-        наследственный ангионевротический отек;

-        гипертриглицеридемия;

-        заболевания печени;

-        заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама);

-        послеродовый период.

Беременность

Препарат Лея^® противопоказан для применения во время беременности. При возникновении беременности на фоне приема препарата Лея^®, необходимо немедленно прекратить его прием. Проведенные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска возникновения врожденных дефектов у детей, родившихся у матерей, принимавших КОК до беременности, ни тератогенного эффекта, когда КОК принимались по неосторожности на ранних сроках беременности.

Имеющиеся данные о применении препарата Лея^® во время беременности слишком ограничены и не позволяют сделать вывод о его отрицательном влиянии на беременность или на состояние здоровья плода или новорожденного.

Грудное вскармливание

Препарат Лея^® противопоказан во время грудного вскармливания. КОК могут уменьшить количество грудного молока и изменить его качество. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на ребенка.

Препарат Лея^® предназначен для приема внутрь ежедневно в течение 28 дней без перерывов, приблизительно в одно и тоже время суток, с небольшим количеством воды, в порядке, указанном на упаковке блистера. Прием таблеток из новой упаковки начинается на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение «отмены», как правило, начинается на 2–3 день после начала приема белых неактивных таблеток и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки. Прием таблеток из новой упаковки всегда нужно начинать в один и тот же день недели, а кровотечения «отмены» будут наступать примерно в одни и те же дни каждого месяца.

Как принимать препарат Лея^®

При отсутствии приема любых гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Прием препарата Лея^® начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2–5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из новой упаковки.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата Лея^® на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7‑дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 активную таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием препарата Лея^® следует начинать в день удаления вагинального кольца или контрацептивного пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантат или внутриматочная терапевтическая система, высвобождающая гестаген)

Женщина может перейти с «мини-пили» на прием препарата Лея^® в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочной терапевтической системы, высвобождающей гестаген — в день удаления, с инъекционного контрацептива — в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После прерывания беременности в первом триместре

Женщина может начинать прием препарата Лея^® с первого дня после прерывания беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных мерах контрацепции.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во втором триместре

Рекомендуется начинать прием препарата Лея^® на 21–28 день после родов, при отсутствии грудного вскармливания, или прерывания беременности во втором триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт уже произошел до начала приема препарата Лея^®, в этом случае следует исключить беременность или дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Пропуск неактивных таблеток можно игнорировать. Тем не менее их следует выбросить, чтобы случайно не продлить период приема неактивных таблеток. Следующие рекомендации относятся только к пропуску активных таблеток:

-        если опоздание в приеме препарата составило менее 24 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, а последующие таблетки нужно принимать в обычное время;

-        если опоздание в приеме таблеток составило более 24 часов, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск таблеток к фазе приема неактивных таблеток, тем выше вероятность беременности.

При этом можно руководствоваться следующими основными правилами:

-        прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней (рекомендуемый интервал приема неактивных таблеток составляет 4 дня);

-        для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуются 7 дней непрерывного приема таблеток.

Таким образом, если опоздание в приеме активных таблеток составило более 24 часов, можно рекомендовать следующее:

С 1‑го по 7‑ой день

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки она продолжает принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, следует учесть возможность наступления беременности.

С 8‑го по 14‑ый день

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки следует принимать в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

С 15‑го по 24‑ый день

Риск снижения надежности контрацепции неизбежен из-за приближающейся фазы приема неактивных таблеток. Женщина должна строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом, если в 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы. В противном случае ей необходимо использовать первую из следующих схем и дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

1 вариант

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся активные таблетки в упаковке. Четыре неактивные таблетки следует выбросить и незамедлительно начинать прием таблеток из следующей упаковки. Кровотечение «отмены» маловероятно, пока не закончатся активные таблетки во второй упаковке, но могут отмечаться «мажущие» выделения и «прорывные» кровотечения во время приема таблеток.

2 вариант

Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв не более 4 дней, включая дни пропуска таблеток, и затем начинать прием таблеток из новой упаковки. Если женщина пропускала активные таблетки, и во время приема неактивных таблеток кровотечения «отмены» не наступило, необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры.

Если в течение 4 часов после приема активной таблетки возникнет рвота, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, следует принять дополнительную активную таблетку из другой упаковки.

Изменение дня начала кровотечения «отмены»

Для того чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, женщине следует продолжить прием таблеток из следующей упаковки, пропустив неактивные таблетки из текущей упаковки. Таким образом, цикл может быть продлен, по желанию, на любой срок, пока не закончатся активные таблетки из второй упаковки. На фоне приема таблеток из второй упаковки у женщины могут отмечаться «мажущие» выделения или «прорывные» маточные кровотечения. Регулярный прием препарата Лея^® возобновляется после окончания фазы приема неактивных таблеток.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить следующую фазу приема неактивных таблеток на желаемое количество дней. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения «отмены» и в дальнейшем будут «мажущие» кровянистые выделения и «прорывные» кровотечения во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

Особые группы пациенток

Дети и подростки

Применение препарат Лея^® показано только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной возрастной группы.

Пациентки пожилого возраста

Не применимо. Применение препарата Лея^® не показано после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени

Препарат Лея^® противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Пациентки с нарушением функции почек

Препарат Лея^® противопоказан женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с острой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Данные клинических исследований

В данном разделе представлены различные типы побочных реакций согласно классификации поражения органов и систем органов медицинского словаря для нормативно‑правовой деятельности MedDRA. Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10 %), нечасто (≥0,1%, <1%), редко (≥0,01%, <0,1%), очень редко (<0,01%), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Редко — кандидоз.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко — аллергические реакции;

Частота неизвестна — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Редко — анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Редко — повышение аппетита, анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики:

Часто — эмоциональная лабильность;

Нечасто — депрессия, нервозность, сонливость;

Редко — аноргазмия, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль;

Нечасто — парестезии, головокружение;

Редко — вертиго, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто — конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нарушения зрения.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто — мигрень, повышение артериального давления (АД), варикозная болезнь вен;

Редко — артериальная и венозная тромбоэмболии, флебит, обморок, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто — фарингит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто — тошнота;

Нечасто — рвота, гастрит, диарея, диспепсия, боль в животе, метеоризм;

Редко — кандидоз слизистой оболочки рта, запор, вздутие живота, чувство тяжести в животе, сухость во рту, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко — боль в области желчного пузыря, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — кожный зуд, кожная сыпь, акне;

Редко — хлоазма, алопеция, сухость кожных покровов, экзема, фотодерматит, акнеформный дерматоз, гипертрихоз, стрии, узловатая эритема, контактный дерматит, кожный узелок;

Частота неизвестна — мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто — боль в спине, боль в конечностях, мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — цистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Часто — боль в молочной железе, метроррагия, отсутствие менструальноподобного кровотечения;

Нечасто — кандидозный вульвовагинит, галакторея, «приливы» крови к коже с чувством жара, бели, сухость слизистой оболочки влагалища, боли в области малого таза, кровотечение из матки/влагалища, изменения результатов теста по Папаниколау, снижение либидо, вагинит, увеличение молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия, болезненное менструальноподобное кровотечение, скудные менструальноподобные кровянистые выделения, обильное менструальноподобное кровотечение;

Редко — новообразования молочных желез, гиперплазия молочной железы, полип шейки матки, киста яичников, неоплазия шейки матки, атрофия эндометрия, диспареуния, посткоитальное кровотечение, кровотечение «отмены», увеличение размеров матки.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Очень редко — изменения толерантности к глюкозе или влияние на инсулинорезистентность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто — увеличение массы тела, генерализованная отечность, периферические отеки, отек лица, астения, усиленное потоотделение;

Редко — снижение массы тела, недомогание.

Данные постмаркетингового применения

Сообщалось о следующих тяжелых побочных реакциях с неизвестной частотой у женщин, принимающих КОК: венозные тромбоэмболические осложнения, артериальные тромбоэмболические осложнения, повышение АД, доброкачественные и злокачественные опухоли печени.

Связь с приемом КОК не является убедительной при развитии или обострении следующих заболеваний: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико‑уремический синдром, холестатическая желтуха, хлоазма.

Острые и хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены приема КОК до тех пор, пока маркеры печеночной функции не вернутся к норме.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать проявление заболевания или его обострение.

Частота диагностики рака молочной железы среди женщин, принимающих КОК, незначительно увеличена, хотя причинно-следственная связь с употреблением КОК не установлена.

В связи с тем, что рак