Ранекса таб ппо пролонг 500мг №60

Всасывание

После приема ранолазина внутрь максимальная концентрация ранолазина в плазме крови (C_max), как правило, достигается через 2–6 ч. При приеме ранолазина 2 раза в сутки равновесная концентрация обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность после приема внутрь таблеток ранолазина с немедленным высвобождением составляет 35–50% с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При увеличении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3‑кратное повышение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») в равновесном состоянии. У здоровых добровольцев после приема ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в сутки среднее значение C_max в равновесном состоянии составляет приблизительно 1770 нг/мл, среднее значение AUC_0–12 в равновесном состоянии — приблизительно 13700 нг × ч/мл. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа₁‑кислыми гликопротеинами и незначительно с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет около 180 л.

Метаболизм

Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму, преимущественно в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О‑деметилирование и N‑деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме ранолазина по 500 мг 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной активностью изофермента CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составила 25%.

Выведение

В неизмененном виде почками и через кишечник выводится менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Особые группы пациентов

Хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональные классы по классификации NYHA)

При хронической сердечной недостаточности (ХСН) происходит увеличение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у пациентов с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов повышалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести.

По данным популяционного фармакокинетического анализа длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 40 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1,3–1,8 раз.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не изучалось.

Печеночная недостаточность

Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, однако повышается в 1,8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QTc. Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) отсутствует.

Пожилой возраст

Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от возраста не наблюдалось. Однако, у пожилых пациентов вследствие возрастного снижения функции почек возможно усиление действия ранолазина.

Масса тела

У пациентов с массой тела 40 кг было отмечено, что действие ранолазина в 1,4 раза превышает его действие у пациентов с массой тела 70 кг.

Пол

Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от пола не установлено.

Стабильная стенокардия.

Препарат Ранекса^® предназначен для применения в составе комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения в случае недостаточной эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов «первого ряда» (таких, как бета‑адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов).

-        Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);

-        дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (только для дозировки ранолазина 1000 мг);

-        тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);

-        печеночная недостаточность средней (7–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) степени тяжести;

-        одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ‑протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);

-        одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона;

-        детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);

-        беременность;

-        период грудного вскармливания.

С осторожностью

-        Печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд‑Пью);

-        почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин);

-        возраст старше 65 лет;

-        пациенты с низкой массой тела (60 кг и менее);

-        хроническая сердечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (III–IV функциональные классы по классификации NYHA);

-        синдром врожденного удлиненного интервала QT или семейный анамнез удлиненного интервала QT; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;

-        сниженная активность изофермента CYP2D6 («медленные метаболизаторы»);

-        одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин);

-        одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum));

-        одновременное применение с ингибиторами Р‑гликопротеина (P‑gp) (например, верапамил, циклоспорин).

У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в т.ч. увеличивается риск возникновения дозозависимых побочных эффектов. При применении препарата Ранекса^® у пациентов с несколькими из вышеперечисленных факторов необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена препарата.

Беременность

Данные о применении ранолазина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена эмбриотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса^® не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли ранолазин с материнским молоком у человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные, полученные у крыс, свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить невозможно. Препарат Ранекса^® не следует принимать женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования репродуктивной функции на животных не выявили нежелательного влияния ранолазина на фертильность. Данные в отношении влияния ранолазина на фертильность у человека отсутствуют.

Таблетки препарата Ранекса^® следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.

Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса^® для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели доза, при необходимости, может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.

При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата Ранекса^® (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется тщательная и осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд‑Пью) рекомендуется осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Особые указания»).

Пожилой возраст

Пациентам пожилого возраста требуется осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Особые указания»). У пожилых пациентов вследствие снижения функции почек, связанной с возрастом, может наблюдаться повышенный уровень ранолазина в плазме крови.

Низкая масса тела

Подбор дозы у пациентов с низкой массой тела следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Пациентам с ХСН средней и тяжелой степени тяжести (III–IV функциональные классы по классификации NYHA) требуется осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина (P‑gp)

Пациентам, принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторы P‑gp (например, верапамил, циклоспорин) рекомендуется тщательная и осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса^®, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель применения.

Ниже перечисленные побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением препарата Ранекса^®, представлены в соответствии с системно-органной классификацией и с абсолютными значениями частоты. Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: снижение аппетита, анорексия, дегидратация;

Редко: гипонатриемия.

Нарушения со стороны психики

Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации;

Редко: дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль;

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия;

Редко: амнезия, сниженный уровень сознания, потеря сознания, нарушения координации движений, нарушения походки, паросмия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго, шум в ушах;

Редко: снижение слуха.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: «приливы» крови к лицу, выраженное снижение АД;

Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения;

Редко: ощущение сдавления в горле.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор, рвота, тошнота;

Нечасто: боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка;

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожный зуд, гипергидроз;

Редко: аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов; мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия;

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Редко: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения;

Нечасто: повышенная утомляемость, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные показатели

Нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз или лейкоцитоз, уменьшение массы тела;

Редко: повышение активности «печеночных» ферментов.

Пациенты с повышенным риском развития побочных реакций (пациенты с сахарным диабетом, ХСН I–II функционального класса по NYHA или обструктивными заболеваниями дыхательных путей) во время лечения другими антиангинальными средствами, при лечении ранолазином имели такую же частоту возникновения побочных реакций.

В исследовании RIVER‑PCI у пациентов, принимавших ранолазин наблюдалось увеличение частоты возникновения нежелательных реакций. В исследование были включены пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства, ранолазин назначался в дозе 1000 мг дважды в сутки около 70 недель. В группе пациентов, получавших ранолазин, сообщалось о более высокой частоте случаев застойной сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо (2,2% и 1,0% соответственно), а также более высокая частота случаев транзиторных ишемических атак по сравнению с плацебо (1,0% и 0,2% соответственно). Частота инсультов (ранолазин 1,7% и плацебо 1,5%) была одинакова в обеих группах.

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела

В целом, нежелательные реакции (HP) возникали чаще среди пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы HP в этих подгруппах были сходными с наблюдаемыми в общей популяции. При приеме препарата Ранекса^® у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с пациентами более молодого возраста (<75 лет) следующие HP встречались чаще (плацебо-скорректированные частоты): запор (8% и 5% соответственно), тошнота (6% и 3%), артериальная гипотензия (5% и 1%), рвота (4% и 1% соответственно).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина >80 мл/мин) к числу наиболее часто возникающих HP (с указанием плацебо-скорректированных частот) относились: запор (8% и 4% соответственно), головокружение (7% и 5% соответственно), тошнота (4% и 2% соответственно).

У пациентов с низкой массой тела (менее 60 кг) тип и частота HP были сходными с аналогичными реакциями у пациентов с массой тела 60 кг и более; однако плацебо-скорректированные частоты следующих распространенных HP были выше у пациентов с низкой массой тела: тошнота (14% и 2% соответственно), рвота (6% и 1% соответственно), артериальная гипотензия (4% и 2% соответственно).

Изменение лабораторных показателей

У здоровых добровольцев и пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса^®, отмечалось небольшое, не имеющее клинической значимости, обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Эти изменения не были связаны с токсическим действием на почки. Исследования почечной функции у здоровых добровольцев показало, что снижение клиренса креатинина наблюдалось в результате торможения секреции креатинина почечными канальцами, при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации.

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP3A4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с увеличением концентрации ранолазина в плазме крови.

Одновременное применение противопоказано

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ‑протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

При одновременном лечении кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки и ранолазином AUC ранолазина повышается в 3,0–3,9 раз.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Одновременное применение с осторожностью

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Дилтиазем (180–360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает дозозависимое увеличение средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5–2,4 раза.

Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозы ранолазина.

Индукторы изофермента CYP3A4

Не следует начинать прием ранолазина пациентам, получающим лечение индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) уменьшает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95%.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Однов