Цикло-Прогинова драже №21

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиола валерат абсорбируется быстро и полностью. В процессе абсорбции и первого пассажа через печень стероидный эфир расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. В то же самое время эстрадиол в значительной степени подвергается дальнейшему экстенсивному метаболизму, например, до эстрона, эстриола и эстрона сульфата. После перорального приема эстрадиола валерата биодоступность эстрадиола составляет лишь около 3%. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Максимальная концентрация эстрадиола в плазме, составляющая приблизительно 30 пг/мл, обычно достигается через 4–9 часов после приема таблетки. Через 24 часа после приема таблетки концентрация эстрадиола в плазме снижается до концентрации, примерно равной 15 пг/мл. Эстрадиол связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). В то же время, связывание с ГСПГ происходит в более низкой степени, чем наблюдаемое для левоноргестрела (ЛНГ). Доля несвязанного эстрадиола в плазме составляет около 1–1,5%, а доля эстрадиола, связанного с ГСПГ, — 30–40%.

Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет приблизительно 1 л/кг.

Метаболизм

После эфирного расщепления экзогенно введенного эстрадиола валерата метаболизм лекарственного вещества проходит теми же путями биотрансформации, что и эндогенный эстрадиол. Эстрадиол главным образом метаболизируется в печени, но также внепеченочно, например, в кишечнике, почках, скелетной мускулатуре и органах-мишенях. Эти процессы включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и их конъюгатов — сульфатов и глюкуронидов, которые обладают значительно меньшими эстрогенными свойствами или даже не имеют их.

Выведение

Общий клиренс эстрадиола из плазмы после однократного внутривенного введения показывает высокую изменчивость в диапазоне 10–30 мл/мин/кг. Некоторая часть метаболитов эстрадиола экскретируется с желчью и подвергается так называемой кишечно-печеночной рециркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола главным образом выводятся в виде сульфатов и глюкуронидов почками.

Равновесное состояние

Концентрация эстрадиола в плазме после многократного введения примерно в два раза выше, чем после введения однократной дозы. В среднем концентрация эстрадиола находится в пределах от 30 пг/мл (минимальная концентрация) до 60 пг/мл (максимальная концентрация). Концентрация эстрона как менее эстрогенного метаболита достигает значения в плазме примерно в 8 раз выше, а концентрация эстрона сульфата — примерно в 150 раз выше, чем концентрация эстрадиола. После прекращения приема препарата Цикло-Прогинова концентрации эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение 2–3 суток. Между фазами терапии только эстрадиола валератом и его комбинацией с норгестрелом четких различий в концентрации эстрогена не наблюдается.

Норгестрел

Абсорбция

После перорального приема норгестрел быстро и практически полностью абсорбируется. Активным компонентом рацемической смеси норгестрела является ЛНГ, который становится полностью биодоступным из рацемической смеси и его количество составляет около половины дозы норгестрела.

Распределение

В среднем, максимальная концентрация ЛНГ в плазме, составляющая приблизительно 7–8 нг/мл, достигается уже через 1–1,5 часа после однократного приема препарата Цикло-Прогинова. Впоследствии концентрация ЛНГ в плазме снижается в две стадии со средним периодом полувыведения в конечной фазе, составляющим 27 часов и достижением минимальной концентрации около 1 нг/мл через 24 часа после введения дозы.

ЛНГ связывается с альбумином и ГСПГ. Только около 1–1,5% от общей концентрации ЛНГ в плазме находится в несвязанном с белками состоянии. Относительные доли свободного, альбумин- и ГСПГ‑связанного ЛНГ строго зависят от концентрации ГСПГ в плазме. После индукции связывания белков доля ЛНГ, связанного с ГСПГ, повышается, тогда как доля несвязанного ЛНГ и ЛНГ, связанного с альбумином, снижается. В конце фазы приема только эстрогена в цикле лечения препаратом Цикло-Прогинова концентрация ГСПГ достигает наивысших значений в плазме, которая затем, в конце фазы комбинированного приема, снижается до самых низких значений. Соответственно, доля свободного ЛНГ составляет около 1% в начале и около 1,5% в конце фазы комбинированного приема. Соответствующие начальные и конечные доли ЛНГ, связанного с ГСПГ, составляют 70% и 65% соответственно.

Метаболизм

Норгестрел полностью метаболизируется. Биотрансформация активного вещества ЛНГ происходит согласно изученным путям метаболизма половых гормонов.

Фармакологически активные метаболиты неизвестны.

Выведение

Общий показатель клиренса ЛНГ из плазмы составляет 1 мл/мин/кг.

С периодом полувыведения, составляющим приблизительно 24 часа, метаболиты норгестрела выводятся почками и через кишечник приблизительно в одинаковом соотношении.

Равновесное состояние

На основании периода полувыведения ЛНГ в плазме, равного приблизительно 24 часа, можно ожидать накопления активного вещества в плазме. В соответствии с этим, после повторного введения препарата наблюдается повышенная минимальная концентрация активного вещества, приблизительно равная 1 нг/мл. Тем не менее, за счет одновременного изменения способности связывания с белками во время терапии (снижение концентрации ГСПГ), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме/период действия ЛНГ практически не отличается в начале и конце 10‑дневной фазы терапии комбинацией эстроген/прогестаген. Таким образом, после многократного введения препарата Цикло-Прогинова накопления ЛНГ в плазме не наблюдается.

Данные доклинических исследований безопасности

Канцерогенность

Результаты, полученные при проведении исследований токсичности при повторном введении, включая исследования онкогенности с двумя активными веществами, не указывают на наличие особого риска, связанного с применением у человека. Тем не менее, необходимо иметь в виду, что половые гормоны могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Эмбриотоксичность/тератогенность

Исследования, посвященные репродуктивной токсичности ЛНГ при приеме в терапевтических дозах, не показали ни тератогенного потенциала, ни риска маскулинизации плода женского пола, связанного с парциальным андрогенным эффектом ЛНГ. В то же время беременность является противопоказанием к применению препарата Цикло-Прогинова.

Так как введение эстрадиола валерата не вызывает изменения концентрации эстрадиола в плазме до нефизиологической, в связи с применением данного компонента препарата признаки риска для плода отсутствуют.

Мутагенность

Исследования in vitro и in vivo 17β‑эстрадиола или ЛНГ (фармакологически активного энантиомера норгестрела) не показали признаков мутагенного потенциала.

‒        Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации) или первичной дисфункции яичников у женщин с интактной маткой.

‒        Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов, при непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных средств для профилактики остеопороза.

‒        Нормализация нерегулярных менструальных циклов.

‒        Лечение первичной или вторичной аменореи.

Прием препарата Цикло-Прогинова противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска. Если какое-либо из данных состояний возникнет во время приема препарата Цикло-Прогинова, то следует немедленно прекратить применение препарата.

‒        Беременность и период грудного вскармливания;

‒        Кровотечения из влагалища неясной этиологии;

‒        Подтвержденный или предполагаемый диагноз рака молочной железы;

‒        Подтвержденный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли (например, рак эндометрия);

‒        Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);

‒        Тяжелые заболевания печени;

‒        Острая артериальная тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда, инсульт) и состояния, предшествующие им (например, стенокардия, транзиторные ишемические атаки, неконтролируемая артериальная гипертензия);

‒        Тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболии (в том числе и тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе;

‒        Наличие наследственных (например, дефицит протеина C, протеина S, антитромбина) и ненаследственных факторов высокого риска развития венозных и артериальных тромбозов;

‒        Выраженная гипертриглицеридемия;

‒        Повышенная чувствительность к компонентам препарата Цикло-Прогинова;

‒        Непереносимость лактозы, сахарозы/изомальтозы, дефицит лактазы, сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

‒        Детский и подростковый возраст до 18 лет;

‒        Не леченная гиперплазия эндометрия в анамнезе;

‒        Порфирия.

Применение с осторожностью

Препарат Цикло-Прогинова следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях: артериальная гипертензия, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время беременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет (см. «Особые указания»).

Следует учитывать, что следующие состояния/заболевания/факторы риска могут рецидивировать или усугубляться на фоне приема препарата Цикло-Прогинова и требуют тщательного медицинского наблюдения:

‒        лейомиома (фибромы матки) или эндометриоз;

‒        факторы риска развития тромбоэмболических осложнений;

‒        факторы риска развития эстрогензависимых опухолей (первая степень родства при наличии в семейном анамнезе заболевания — рака молочной железы (РМЖ));

‒        артериальная гипертензия;

‒        нарушение функции печени (гепатоаденома);

‒        сахарный диабет с или без сосудистых осложнений/ангиопатий;

‒        желчнокаменная болезнь;

‒        мигрень или сильная головная боль;

‒        системная красная волчанка;

‒        малая хорея;

‒        гиперплазия эндометрия;

‒        эпилепсия;

‒        бронхиальная астма;

‒        отосклероз;

‒        наследственный ангионевротический отек.

Тщательное медицинское наблюдение (включая периодическое измерение концентрации пролактина) необходимо, если у пациентки есть пролактинома, также у пациенток с сердечной и почечной недостаточностью.

Применение препарата при беременности и грудном вскармливании противопоказано. Если беременность развивается во время приема препарата Цикло-Прогинова, то прием препарата следует немедленно прекратить.

Расширенные эпидемиологические исследования применения стероидных гормонов для контрацепции и заместительной гормональной терапии не показывают, как увеличения риска возникновения дефектов при рождении детей у женщин, применявших гормональную терапию до беременности, так и развития тератогенного эффекта, в случае, когда она применялась непреднамеренно.

Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

Если у пациентки все еще продолжаются менструации, терапию следует начинать на 5‑ый день менструального цикла (1‑й день менструального кровотечения соответствует 1‑му дню менструального цикла).

Пациентки с аменореей или очень редкими менструациями, а также женщины в постменопаузе, могут начинать прием препарата в любое время, при условии, что исключена беременность (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»).

Каждая упаковка рассчитана на 21‑дневный прием.

Ежедневно в течение первых 11 дней принимают по одной белой таблетке, а затем в течение 10 дней — ежедневно по одной светло-коричневой таблетке. После 21‑дневного приема препарата следует 7‑дневный перерыв в приеме препарата, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение, вызванное отменой препарата (обычно на 2–3 день после приема последней таблетки, покрытой оболочкой).

После 7‑дневного перерыва в приеме препарата начинают прием препарата Цикло-Прогинова из новой упаковки, принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки.

Таблетку, покрытую оболочкой, проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако, если она начала принимать таблетку в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше. Если женщина забыла принять таблетку, она может принять ее в течение ближайших 12–24 часов. Если терапия прервана на более длительное время, возможно возникновение кровотечения из влагалища.

При переходе с другого препарата ЗГТ для непрерывного приема пациентка может начать применение препарата Цикло-Прогинова в любое время. Пациентки, которые переходят на препарат Цикло-Прогинова с препарата для циклического или непрерывного режима ЗГТ, должны начинать прием после завершения текущего цикла терапии.

Дополнительная информация по отдельным группам пациенток

Дети и подростки

Препарат Цикло-Прогинова не предназначен для приема детьми и подростками.

Пациентки пожилого возраста

Нет данных по изменению дозы у пациенток пожилого возраста. Сведения о женщинах в возрасте от 65 лет и старше указаны в разделе «Особые указания».

Пациентки с нарушениями функции печени

Прием препарата Цикло-Прогинова не изучался у пациенток с нарушениями функции печени. Данный препарат противопоказан к применению женщинам с серьезными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентки с нарушениями функции почек

Не было проведено специальных исследований препарата Цикло-Прогинова у пациенток с почечной недостаточностью. Имеющиеся данные не предполагают необходимости изменения дозировки в данной популяции пациентов.

Наиболее серьезные нежелательные реакции, связанные с гормонозаместительной терапией, перечислены в разделе «Особые указания».

К другим нежелательным реакции, которые были отмечены у пациенток, получавших заместительную гормональную терапию (постмаркетинговые данные), но для которых не была ни подтверждена, ни опровергнута связь с приемом препарата Цикло-Прогинова, относятся:

Указаны наиболее подходящие термины из MedDRA (версия 8.0).

Не указаны синонимы или взаимосвязанные состояния, однако их тоже следует принять во внимание.

Депрессивные расстройства, расстройства памяти, сонливость, нечеткость зрения, повышение артериального давления, тромбозы и тромбоэмболии, холецистит, нарушение функции печени, себорея, алопеция, рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, утолщение эндометрия, ощущение дискомфорта во влагалище, гипергликемия, повышение концентрации билирубина в крови — нежелательные реакции, которые были отмечены только в постмаркетинговых исследованиях (частота неизвестна).

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека (см. раздел «Особые указания»).

Заместительная гормональная терапия только с эстрогеном или с эстрогеном и прогестином в эпидемиологических исследованиях связана с небольшим повышением риска рака яичников. Риск может быть более существенным при длительном приеме (в течение нескольких лет) (см. раздел «Особые указания»).

Влияние других лекарственных средств на препарат Цикло-Прогинова

Взаимодействия могут возникнуть с препаратами, которые стимулируют микросомальные ферменты, в результате чего повышается клиренс половых гормонов, что приводит к маточным кровотечениям и/или снижению терапевтического эффекта.

Вещества, повышающие к