Холоксан пор д/р-ра д/инф 0,5г фл №1

Фармакокинетика ифосфамида у человека носит дозозависимый характер.

Всасывание и распределение

Через несколько минут после внутривенного введения ифосфамид определяется в органах и тканях. Связывание с белками плазмы низкое. Объем распределения примерно соответствует общему объему жидкости в организме и достигает 0,5–0,8 л/кг.

Неизмененный ифосфамид может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Способность активных метаболитов ифосфамида проникать через ГЭБ окончательно не выяснена. Учитывая структурное сходство ифосфамида с циклофосфамидом, другим цитотоксическим препаратом группы оксазафосфоринов, для которого был доказан тератогенный эффект, можно предположить, что ифосфамид способен проникать через плаценту и экскретироваться в грудное молоко.

Метаболизм

Активное вещество — ифосфамид — представляет собой пролекарство (неактивную транспортную форму). После внутривенного введения ифосфамид преобразуется микросомальными оксидазами печени в фармакологически активный метаболит 4‑гидроксиифосфамид. У пациентов с нарушениями функции печени активация ифосфамида может быть замедлена и даже снижена.

Выведение

Ифосфамид и его метаболит выводятся, в основном, почками. Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита составляет 4–8 ч. При однократном введении около 80% дозы ифосфамида выводится в течение 24 ч. Около 80% введенной дозы выводится в виде метаболитов. Значительное количество неизмененного ифосфамида обнаруживается в спинномозговой жидкости, видимо, вследствие высокой лиофильности вещества. Почечный клиренс составляет 6–22 мл/мин.

Пожилые пациенты

Клинические исследования с участием пациентов в возрасте от 40 до 71 года демонстрируют, что период полувыведения ифосфамида увеличивается в зависимости от возраста, что позволяет предположить увеличение объема распределения ифосфамида с возрастом. Значительных изменений скорости выведения ифосфамида почками или иным путем не выявлялось.

-        Злокачественные опухоли яичка

-        Рак яичников

-        Рак шейки матки

-        Рак молочной железы

-        Рак легкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный)

-        Саркомы мягких тканей, включая остеосаркому и рабдомиосаркому

-        Саркома Юинга

-        Рак поджелудочной железы

-        Неходжкинские лимфомы

-        Лимфогранулематоз

-        Повышенная чувствительность к ифосфамиду

-        Обструкция мочевыводящих путей

-        Тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее получавших лечение цитотоксичными препаратами или лучевой терапией)

-        Воспаление мочевого пузыря (цистит)

-        Острые инфекционные заболевания

-        Беременность и период грудного вскармливания

С осторожностью

Гипопротеинемия (гипоальбуминемия), нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммуносупрессия, сахарный диабет, нарушение функции печени, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание, активные инфекции мочевыводящих путей, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, предшествующая лучевая терапия, ослабленные пациенты.

В исследованиях на животных установлено, что введение ифосфамида может сопровождаться проявлениями гено- и фетотоксичности, что позволяет предположить возможность нарушений развития плода у беременных женщин при терапии ифосфамидом. Сообщалось о задержке роста плода и неонатальной анемии после проведения химиотерапии ифосфамидом во время беременности. Кроме того, воздействие циклофосфамида, другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов, сходного по структуре с ифосфамидом. являлось причиной самопроизвольного аборта, пороков развития (мальформаций) после воздействия в течение первого триместра, а также неонатальных нарушений, в том числе лейкопении, панцитопении, тяжелой гипоплазии костного мозга и гастроэнтерита.

Данные применения циклофосфамида у животных свидетельствуют о том, что повышенный риск невынашивания беременности и мальформаций может сохраняться и после прекращения действия препарата, поскольку ооциты и/или фолликулы, подвергшиеся воздействию в любой из фаз созревания, существуют длительное время, (см. раздел «Мутагенность, канцерогенность и генотоксичность»).

Во время лечения ифосфамидом женщинам не следует беременеть. Женщины детородного возраста, по жизненным показаниям получающие терапию ифосфамидом, должны использовать надежные способы контрацепции, как во время терапии, так и в течение не менее шести месяцев после ее окончания.

В случае наступления беременности во время проведения цикла химиотерапии ифосфамидом. либо после его завершения, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Ифосфамид может экскретироваться в грудное молоко. Вследствие этого у детей, находящихся на грудном вскармливании, могут развиваться токсические эффекты, в частности, нейтропения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина и диарея. На время лечения ифосфамидом грудное вскармливание следует прекратить.

Дозы

Внутривенно в виде инфузии.

Назначать препарат Холоксан может врач, имеющий опыт применения этого лекарственного средства, и только при условии постоянного мониторинга формулы клинических, биохимических и гематологических параметров, как перед началом каждого цикла химиотерапии, так и в промежутках между циклами.

Доза препарата подбирается индивидуально. В качестве монотерапии у взрослых пациентов наиболее часто используется фракционированное применение. Дозы, длительность циклов терапии и интервалов между циклами зависят от показаний к применению, общего состояния пациента, функционирования органов и результатов лабораторных исследований.

Применение препаратов, стимулирующих кроветворение (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) может рассматриваться как мера снижения риска осложнений в виде миелосупрессии и/или как мера, способствующая достижению необходимой терапевтической концентрации препарата. При этом необходимо помнить о потенциальном взаимодействии с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г‑КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГM‑КСФ), поскольку они могут вызвать токсические легочные эффекты.

Перед введением раствор следует визуально проверить на предмет наличия частиц или изменения цвета.

Используют раствор с концентрацией ифосфамида не выше 4%.

Если не предписано иначе, препарат Холоксан рекомендуется применять по следующим схемам:

1.      Общая доза за цикл — 8–12 г/м² (200–300 мг/кг массы тела) в виде фракционированной дозы 1,6–2,4 г/м² (40–60 мг/кг массы тела) ежедневно в течение 3–5 дней. Введение выполняется в виде внутривенной кратковременной инфузии в течение периода времени от 30 мин до 2 ч в зависимости от вводимого объема.

2.      Общая доза за цикл — 5–6 г/м² (125–150 мг/кг массы тела) — не должна превышать 10 г/м² (250 мг/кг массы тела) — в виде высокой однократной дозы, применяемой обычно в ходе длительной 24-часовой инфузии.

Введение ифосфамида в виде однократной высокой дозы может приводить к более тяжелым проявлениям гематологической, урологической. нефрологической и неврологической токсичности.

Частота применения препарата Холоксан определяется степенью миелосупрессии и времени, необходимого для восстановления адекватной функции костного мозга. Обычно проводят 4 курса терапии, но в клинической практике проводили до 7 курсов (в виде инфузий от 6 до 24 ч). Повторный курс проводился после рецидива заболевания.

Приведенные выше рекомендации по дозированию относятся преимущественно к монотерапии препаратом Холоксан. При использовании с другими цитостатиками в составе комбинированной терапии должны соблюдаться инструкции по дозированию в соответствии с терапевтической схемой. При использовании в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, обладающими сходной токсичностью, может потребоваться снижение дозы и/или увеличение интервалов между введениями.

Во время или сразу после введения препарата Холоксан необходимо обеспечить организм достаточным количеством жидкости (можно в виде инфузии) для форсирования диуреза с целью снижения уротелиальной токсичности.

Для профилактики геморрагического цистита препарат Холоксан необходимо применять в комбинации с месной.

При применении препарата Холоксан в комбинации с любым другим цитостатиком требуется проводить мониторинг формулы периферической крови, как перед началом каждого цикла химиотерапии, так и в промежутках между циклами. По результатам мониторинга формулы периферической крови может потребоваться коррекция дозы препарата.

Циклы терапии могут быть возобновлены через 3–4 недели. Интервалы между циклами зависят от факторов, включающих показатели клинического анализа крови, и степень восстановления от любых нежелательных явлений или сопутствующих симптомов.

Миелосупрессия

В случае развития миелосупрессии доза ифосфамида должна быть снижена в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице ниже:

Количество лейкоцитов, тромбоцитов и концентрацию гемоглобина следует определять перед каждым введением ифосфамида и с определенными интервалами после введения, при необходимости ежедневно. За исключением необходимых случаев, ифосфамид не следует назначать пациентам с количеством лейкоцитов ниже 2500/мкл.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в тяжелой форме, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений токсичности (нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности), и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких больных (см. раздел «С осторожностью»).

Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида. что может повлиять на эффективность терапии.

Снижение содержания альбумина в сыворотке и нарушение функции печени являются факторами риска проявления токсичности в отношении центральной нервной системы (ЦНС-токсичности). Нарушения функции печени могут приводить к увеличению образования метаболитов ифосфамида, которые, возможно, вызывают ЦНС-токсичность и нефротоксичность или способствуют ее развитию. Это необходимо учитывать при подборе дозы препарата Холоксан и в оценке ответа на выбранную дозу (см. раздел «С осторожностью»).

Применение у детей

Дозирование и режим введения препарата Холоксан у детей зависят от типа опухоли, стадии ее развития, общего состояния пациента, проводившейся ранее терапии цитостатиками и возможности совместить химиотерапию и лучевую терапию.

В клинических исследованиях использовались следующие дозы:

1.                  5 г/м² (125 мг/кг массы тела) в виде высокой однократной дозы, применяемой обычно в виде длительной 24-часовой инфузии;

2.                  9 г/м² (225 мг/кг массы тела) в виде фракционированной дозы, применяемой обычно в течение 5 дней;

3.                  9 г/м² (225 мг/кг массы тела) в виде высокой однократной дозы, применяемой обычно в виде длительной 72-часовой инфузии.

Применение у пожилых пациентов

При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии.

Приготовление раствора для инфузий

Перед применением препарата необходимо провести визуальную оценку раствора для выявления наличия твердых частиц и/или изменения цвета. Перед введением препарат должен быть полностью растворен.

Порошок растворяют в воде для инъекций следующим образом:

500 мг препарата Холоксан — в 13 мл,

1000 мг препарата Холоксан — в 25 мл,

2000 мг препарата Холоксан — в 50 мл,

После прибавления воды для инъекций флаконы следует энергично встряхнуть, чтобы порошок полностью растворился. Обычно растворение происходит за 30–60 с. Если за это время порошок полностью не растворился, разрешается оставить флаконы с раствором на несколько минут.

Для проведения инфузии рекомендуется разбавлять восстановленный раствор 5% раствором декстрозы, 0,9 % раствором натрия хлорида или раствором Рингера. Для инфузии в течение 30–60 мин используют разбавление до 250 мл, а для инфузии в течение 1–2 ч — до 500 мл. Для длительной 24-часовой инфузии высокой дозы ифосфамида (например, 5 г/м²) рекомендуется использовать разведение в 3 л 5% раствора декстрозы и/или 0,9% раствора натрия хлорида.

Восстановленные и разбавленные растворы могут храниться в течение 24 ч при температуре 2–8 °C.

У пациентов, получающих ифосфамид в качестве монотерапии в общей дозе от 4 до 12 г/м² на курс, критериями для ограничения дозы являются такие токсические эффекты как миелосупрессия и уротоксичность. Применение месны в качестве уропротектора, а также интенсивная гидратация и фракционирование дозы могут существенно снизить частоту гематурии, особенно макрогематурии, связанной с геморрагическим циститом. Другие значимые побочные эффекты включают алопецию, тошноту, рвоту и токсические явления со стороны ЦНС.

Побочные реакции, встречавшиеся при применении ифосфамида в ходе проведения клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10 000; <1/1000): очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: инфекции*;

Нечасто: пневмония;

Частота неизвестна: сепсис (септический шок)**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: вторичные опухоли**, карцинома мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острый лейкоз** (острый миелоидный лейкоз**, острый промиелоидный лейкоз**), острый лимфоцитарный лейкоз**;

Частота неизвестна: лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, почечно-клеточная карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование сопутствующих злокачественных новообразований.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия **, лейкопения¹, нейтропения, тромбоцитопения², анемия³;

Частота неизвестна: гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная аплазия костного мозга, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитический уремический синдром, гемолитическая анемия, неонатальная анемия, метгемоглобинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности;

Очень редко: шок;

Частота неизвестна: отек Квинке**, анафилактические реакции, иммуносупрессия, крапивница.

Нарушения со стороны эндокринной системы

редко: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия, метаболический ацидоз;

Редко: гипонатриемия, задержка жидкости;

Очень редко: гипокалиемия;

Частота неизвестна: синдром распада опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.

Нарушения психики

Нечасто: галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, тревожность, спутанность сознания;

Частота неизвестна: панические атаки, кататония, мания, паранойя, бред, делирий, брадифрения, мутизм, изменение психического статуса, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: ЦНС-токсичность^4,5, энцефалопатия, вялость;

Нечасто: сонливость, периферическая нейропатия, забывчивость, головокружение;

Редко: мозжечковый синдром, судороги**;

Очень редко: кома, полинейропатия;

Частота неизвестна: дизартрия, эпилептический статус, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные расстройства, астериксис (печеночный тремор), апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезии, невралгия, нарушение движений, нарушение походки, недержание кала.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нарушение зрения;

Частота неизвестна: «размытое» зрение, конъюнктивит, раздражение глаз.

Нарушение со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Частота неизвестна: глухота, тугоухость, системное головокружение, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: кардиотоксичность⁶**, желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия. Сердечная недостаточность**;

Частота неизвестна: фибрилляция желудочков**, желудочковая тахикардия**, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, преждевременная деполяризация предсердий, брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда**, кардиогенный шок**, блокада левой/правой ножки пучка Гиса, экссудативный перикардит, миокардиальное кровоизлияние, стенокардия, нарушение функции левого желудочка, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, депрессия миокарда, учащенное сердцебиение, снижение фракции выброса**, изменения на электрокардиограмме (изменение сегмента ST, инверсия зубца Т. изменение комплекса QRS).

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: гипотензия⁷, риск кровотечений;

Очень редко: флебиты⁸;

Частота неизвестна: тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен, синдром повышенной проницаемости капилляров, васкулит, гипертензия, приливы крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редко: интерстициальный фиброз легких**, интерстициальный пневмонит, отек легких**;

Частота неизвестна: дыхательная недостаточность**, острый респираторный дистресс-синдром**, легочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмония**, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота;

Нечасто: диарея, стоматит, обстипация;

Очень редко: панкреатит;

Частота неизвестна: воспаление слепой кишки, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения, изъязвление слизистой оболочки, боль в животе, гиперсекреция слюны.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатотоксичность⁹**, печеночная недостаточность;

Частота неизвестна: фульминантный гепатит**, веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция;

Редко: дерматит, папулезная сыпь;

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. ладонно-подошвенная эритродизестезия, местная воспалительная реакция в ранее облученной области, некроз кожи, отек лица, петехии, сыпь, макулярная сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, потливость, поражение ногтей.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко: остеомаляция, рахит;

Частота неизвестна: рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: геморрагический цистит¹⁰, гематурия (на фоне и без применения месны), макрогематурия (без применения месны), нарушение функции почек¹¹, структурные повреждения почек¹²;

Часто: макрогематурия (на фоне применения месны), нефропатия, тубулярная дисфункция;

Нечасто: недержание мочи;

Редко: нарушение гломерулярной фильтрации, тубулярный ацидоз, протеинурия;

Очень редко: синдром де Тони-Дебре-Фанкони;

Частота неизвестна: тубулоинтерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, острая почечная недостаточность*, хроническая почечная недостаточность**.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Часто: нарушение сперматогенеза;

Нечасто: недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови;

Редко: азооспермия, олигоспермия;

Частота неизвестна: бесплодие, преждевременная менопауза, расстройство овуляции, повышение уровня гонадотропина в крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Редко: гипераминоацидурия;

Частота неизвестна: задержка развития плода.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения

очень редко: усиление реакции на лучевую терапию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: лихорадка;

Часто: нейтропеническая лихорадка¹³, слабость;

Нечасто: повышенная утомляемость;

Частота неизвестна: дисфория, полиорганная недостаточность**, общее физическое истощение, реакции в месте инъекции/инфузии****, боль в груди, отек, воспаление слизистых оболочек, боль, гипертермия, озноб.

* включая реактивацию скрытых инфекций, таких как вирусный гепатит, пневмоцистная пневмония, опоясывающий герпес, стронгилоидоз, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия и другие вирусные и грибковые инфекции

** включая случаи с летальным исходом

*** миелосупрессия. выраженная недостаточностью костного мозга

**** включая отечность, воспаление, боль, покраснение, болезненную чувствительность и зуд

^1.        Сообщались следующие симптомы лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения. лимфопения и панцитопения.

^2.        Тромбоцитопения может осложняться развитием кровотечения. Сообщалось о развитии кровотечений с летальным исходом.

^3.        Включает случаи анемии и снижения гемоглобина/гематокрита.

^4.        Поступали сообщения об энцефалопатии с развитием комы и летальным исходом.

^5.        ЦИС-токсичность проявлялась следующими симптомами: измененным поведением. аффективной лабильностью, агрессией, возбуждением, тревожностью, афазией, астенией, атаксией, мозжечковым синдромом, недостаточностью церебральной функции, когнитивными расстройствами, комой, спутанностью сознания, дисфункцией черепно-мозговых нервов, депрессивным состоянием сознания, депрессией, дезориентацией, головокружением, отклонением показателей электроэнцефалографии, энцефалопатией, уплощенным аффектом, галлюцинациями, головной болью, нарушением мышления, вялостью, ухудшением памяти, изменением настроения, двигательными расстройствами, миоклонусом, прогрессирующей потерей психотическими реакциями, беспокойством, недержанием мочи.

^6.        Кардиотоксичность проявлялась застойной сердечной недостаточностью, тахикардией, отеком легких.

^7.        Сообщалось о гипотензии, приводящей к шоку и летальному исходу.

^8.        Включает случаи, сообщенные как флебит и раздражение стенок вены.

^9.        Гепатотоксичность проявлялась повышением активности ферментов печени (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы) и повышением концентрации билирубина, желтухой и печеночно-почечным синдромом.

^10.      Частота геморрагического цистита оценивалась по частоте гематурии. Симптомы включали дизурию и поллакиурию.

^11.      Нарушение функции почек проявлялось почечной недостаточностью (в том числе, острой почечной недостаточностью, необратимой почечной недостаточностью; зарегистрированы летальные исходы), повышением концентрации креатинина в сыворотке, повышением концентрации азота мочевины к