Розулип таб ппо 5мг №28

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (C_max) достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС‑ЛПНП. Объем распределения (V_d) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома P₄₅₀. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N‑десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N‑десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ‑КоА‑редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (T_1/2) составляет примерно 19 часов. T_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и C_max розувастатина у пациентов азиатского происхождения (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и C_max в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N‑десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N‑десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд‑Пью) не выявлено увеличение T_1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд‑Пью отмечено увеличение T_1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд‑Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение системного воздействия (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Такое генотипирование в широкой клинической практике не обосновано, однако, у пациентов, обладающих таким полиморфизмом, рекомендуется более низкая доза розувастатина.

Лечение гиперхолестеринемии:

-        первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

-        семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение концентрации липидов в крови (например, аферез ЛПНП), а также в случаях, когда эти методы недостаточно эффективны;

-        гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете;

-        для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, в том числе, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС‑ЛПНП.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений:

-        первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация C‑реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС‑ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

-        Повышенная чувствительность к розувастатину и любому из вспомогательных веществ препарата;

-        заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (>3‑х верхних границ нормы (ВГН);

-        тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);

-        миопатия;

-        одновременный прием циклоспорина;

-        у женщин: беременность, период грудного вскармливания, а также отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин с сохраненной репродуктивной функцией;

-        пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений;

-        возраст до 18 лет;

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

(См. разделы «Особые указания», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами» и «Фармакодинамика»).

С осторожностью

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное применение с фибратами (см. раздел «Фармакокинетика»); заболевания печени в анамнезе, сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Розулип^® противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. При выявлении беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Поскольку ХС и продукты его биосинтеза важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ‑КоА‑редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют, поэтому при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Препарат может назначаться в любое время суток независимо от приема пищи.

До начала терапии препаратом Розулип^® пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевой концентрации липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата Розулип^® 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией ХС и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»).

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие») увеличение дозы до 40 мг после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4‑х недель терапии может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

После 2–4‑х недель терапии и/или при повышении дозы препарата Розулип^® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Для профилактики сердечно-сосудистых событий рекомендуемая доза составляет 20 мг в день.

Особые популяции

Пожилые пациенты

Для лечения пациентов старше 70 лет рекомендуется использовать стартовую дозу 5 мг. Не требуется коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение препарата Розулип^® противопоказано.

Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК <30–60 мл/мин) (см. раздел «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Розулип^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у лиц азиатского происхождения (см. раздел «Особые указания»).

Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розулип^® данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Таким пациентам противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

Известны некоторые типы генетического полиморфизма, которые повышают экспозицию розувастатина. У пациентов с такими типами генетического полиморфизма рекомендуется более низкая суточная доза препарата Розулип^®.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»).

При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATP1B1 и BCRP). При совместном применении препарата Розулип^® с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением с препаратом Розулип^®, оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип^®. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Розулип^® и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Розулип^®, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

Нежелательные реакции представлены на основании данных клинических исследований и обширного опыта применения препарата в пострегистрационном периоде. Побочные реакции представлены по системам органов и частоте их встречаемости.

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редкие: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редкие: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частые: сахарный диабет¹.

Нарушения психики

Частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Частые: головная боль, головокружение;

Очень редкие: полинейропатия, нарушения памяти;

Частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: кашель, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: запор, тошнота, боль в животе;

Редкие: панкреатит;

Частота неизвестна: диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редкие: повышение активности печеночных ферментов (трансаминаз);

Очень редкие: желтуха, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечастые: зуд, сыпь и крапивница;

Частота неизвестна: синдром Стивенса‑Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частые: миалгия;

Редкие: миопатия (миозит) и рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышц;

Очень редкие: артралгия;

Частота неизвестна: заболевания сухожилий, иногда осложняющиеся их разрывом, некротизирующая миопатия иммунного характера (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редкие: гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочной железы

Очень редкие: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частота неизвестна: отеки.

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, гипертония в анамнезе).

Нежелательные эффекты со стороны почек

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалась протеинурия. В большинстве случаев она имела канальцевое происхождение. Изменения содержания белка от «полного отсутствия» и «следов» до «++» или более наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 или 20 мг, а также ориентировочно у 3% пациентов, которые принимали препарат в дозе 40 мг. Изменения содержания белка в моче от «полного отсутствия» или «следов» до «+» обнаруживались более часто у пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг. Как правило, на фоне продолжающегося лечения протеинурия уменьшалась или исчезала самостоятельно. Не было установлено причинной связи между протеинурией и патологией почек (острой или прогрессирующей).

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, была обнаружена гематурия.

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, было обнаружено дозозависимое увеличение активности креатинфосфокиназы (КФК). В большинстве случаев это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной активности КФК в сыворотке крови (в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы [ВГН]) терапию розувастатином следует прекратить.

Нежелательные эффекты со стороны печени

Аналогично терапии другими ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение активности трансаминаз в сыворотке крови. В большинстве случаев повышение активности трансаминаз носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.

На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие нежелательные явления:

-        нарушения половой функции;

-        очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, которые в основном регистрировались при долговременной терапии статинами (см. раздел «Особые указания»).

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением активности трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Сообщения о возможных побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Эффект совместного применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 3 и разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).