Зоэли таб по 2,5мг+1,5мг №28

Номегэстрола ацетат

Всасывание

Номегэстрола ацетат быстро всасывается после приема внутрь. После однократного приема максимальная концентрация в плазме составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 ч. Абсолютная биодоступность после однократного приема составляет 63%. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность номегэстрола ацетата.

Распределение

Номегэстрола ацетат активно связывается с альбумином (97–98%), но не связывается с ГСПГ или КСГ. Явный объем распределения номегэстрола ацетата в равновесном состоянии составляет 1645 ± 576 л.

Метаболизм

Номегэстрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов под действием изоферментов цитохрома P₄₅₀ печени, в основном CYP3A4 и CYP3A5; также возможно участие в метаболизме изоферментов CYP2C8 и CYP2C19. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные производные подвергаются выраженному метаболизму второй фазы с образованием глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Клиренс в равновесном состоянии составляет 26 л/ч.

Выведение

Период полувыведения (T_1/2) в равновесном состоянии составляет 46 ч (от 28 до 83 ч). Период полувыведения метаболитов не установлен.

Номегэстрола ацетат выводится почками и через кишечник. Примерно 80% дозы выводится почками и через кишечник в течение 4 дней. Номегэстрола ацетат практически полностью выводится в течение 10 дней. Выведение через кишечник превышает выведение почками.

Линейность

Линейность фармакокинетики в зависимости от дозы отмечалась в диапазоне 0,625–5 мг (оценивалась у женщин репродуктивного и постменопаузального возраста).

Равновесное состояние

ГСПГ не оказывает влияния на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Средняя концентрация в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Максимальная концентрация номегэстрола ацетата в плазме составляет около 12 нг/мл и достигается через 1,5 ч после приема препарата.

Взаимодействия

In vitro номегэстрола ацетат не оказывает существенного индуцирующего или ингибирующего действия на изоферменты цитохрома P₄₅₀ и не взаимодействует с гликопротеином P.

Эстрадиол (E2)

Всасывание

Эстрадиол подвергается выраженному метаболизму при «первом прохождении» через печень после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 1%. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Распределение экзогенного и эндогенного эстрадиола сходное. Эстрогены активно распределяются по всему организму. Их концентрации обычно выше в органах-мишенях половых гормонов. В крови эстрадиол связывается с ГСПГ (37%) и альбумином (61%) и только 1–2% эстрадиола циркулирует в несвязанном виде.

Метаболизм

Экзогенный эстрадиол активно биотрансформируется после приема внутрь. Метаболизм экзогенного и эндогенного эстрадиола сходный. Эстрадиол быстро превращается в несколько метаболитов в кишечнике и печени (в основном в эстрон), которые в последующем конъюгируются и подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Имеется динамическое равновесие между эстрадиолом, эстроном и эстрон-сульфатом за счет активности различных ферментов, включая эстрадиолдегидрогеназы, сульфотрансферазы и арилсульфатазы. Окисление эстрона и эстрадиола происходит под действием изоферментов цитохрома P₄₅₀, в основном CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.

Выведение

Эстрадиол быстро выводится из крови. За счет метаболизма и кишечно-печеночной рециркуляции имеется большой пул циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогенов. В результате период полувыведения эстрадиола, скорректированный с учетом исходного показателя, варьирует в широких пределах и составляет 3,6 ± 1,5 ч после внутривенного введения.

Равновесное состояние

Максимальная концентрация эстрадиола в плазме крови составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 ч после приема. Средние концентрации в плазме крови — 50 пг/мл. Данные концентрации эстрадиола соответствуют таковым в начальной и поздней фазах менструального цикла.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика номегэстрола ацетата (первичная цель) после однократного приема внутрь препарата Зоэли^® была сопоставима у здоровых девочек-подростков после наступления менархе и у взрослых женщин. Концентрация эстрадиола (вторичная цель) у девочек-подростков в сравнении со взрослыми женщинами была сопоставимой в течение первых 24 ч и ниже, чем у взрослых женщин, через 24 ч. Клиническая значимость данного результата неизвестна.

Нарушение функции почек

Влияние заболеваний почек на фармакокинетику препарата Зоэли^® не изучалось.

Нарушение функции печени

Влияние заболеваний печени на фармакокинетику препарата Зоэли^® не изучалось. Однако у пациентов с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов.

Этнические группы

Фармакокинетика препарата у представителей этнических групп специально не изучалась.

Контрацепция.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Отсутствуют эпидемиологические данные о применении КОК, содержащих 17β‑эстрадиол, однако противопоказания к применению препарата Зоэли^® соответствуют противопоказаниям к применению КГК, содержащих этинилэстрадиол. В случае возникновения любого из этих состояний/заболеваний в период применения препарата Зоэли^® следует немедленно прекратить прием препарата.

-     Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, в том числе в анамнезе.

-     Артериальные тромбозы (инфаркт миокарда) или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в том числе в анамнезе.

-     Острые нарушения мозгового кровообращения, в том числе в анамнезе.

-     Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в том числе в анамнезе.

-     Выраженные или множественные факторы риска венозных или артериальных тромбозов (см. раздел «Особые указания»), такие как:

•         сахарный диабет с сосудистыми симптомами;

•         неконтролируемая артериальная гипертензия;

•         тяжелая дислипопротеинемия;

•         ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²);

•         длительная иммобилизация;

•         любая операция на нижних конечностях или серьезная травма;

•         осложненные пороки сердца;

•         фибрилляция предсердий;

•         курение в возрасте старше 35 лет.

-     Обширное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особые указания»).

-     Наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза, например, резистентность к активированному протеину C, дефицит антитромбина III, дефицит протеинов C и S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

-     Панкреатит с тяжелой гипертриглицеридемией, в том числе в анамнезе.

-     Тяжелые заболевания печени, в том числе в анамнезе, до нормализации показателей функции печени.

-     Опухоли печени (злокачественные или доброкачественные), в том числе в анамнезе.

-     Известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочной железы).

-     Установленная или предполагаемая беременность, период грудного вскармливания.

-     Гиперчувствительность к любому действующему или вспомогательному веществу.

-     Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-     Кровотечения из влагалища неясной этиологии.

-     Постменопауза.

Отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата Зоэли^® у девочек-подростков в возрасте до 18 лет. Имеющаяся информация по фармакокинетике представлена в разделе «Фармакокинетика».

С осторожностью

При наличии любых из перечисленных ниже состояний, заболеваний, факторов риска следует оценить пользу от применения препарата Зоэли^® и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием препарата Зоэли^®. Дополнительная информация содержится в разделе «Особые указания». В случаях ухудшения, обострения или возникновения впервые любого из этих состояний, заболеваний, факторов риска женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения препарата Зоэли^®.

-     Сахарный диабет без поражения сосудов.

-     Тяжелая депрессия или наличие этого заболевания в анамнезе.

-     Системная красная волчанка.

-     Болезнь Крона.

-     Язвенный колит.

-     Нарушения функции печени.

-     Гипертриглицеридемия, в том числе в семейном анамнезе.

-     Факторы риска ишемической болезни сердца (ожирение, артериальная гипертензия).

-     Наличие в семейном анамнезе венозных тромбозов, артериальной эмболии у братьев, сестер или у родителей в возрасте <50 лет (см. раздел «Особые указания»).

-     Послеродовой период.

-     Мигрень без очаговой неврологической симптоматики.

-     Не осложненные заболевания клапанов сердца.

-     Серповидно-клеточная анемия.

-     Наследственный ангионевротический отек.

-     Порфирия.

-     Отосклероз с нарушением слуха.

-     Герпес во время беременности.

-     Хорея Сиденгама.

-     Возраст старше 35 лет.

-     Желтуха и/или зуд, связанные с холестазом.

-     Холелитиаз.

-     Хлоазма.

Препарат Зоэли^® должен применяться с осторожностью при совместном применении с комбинацией лекарственных препаратов для лечения вирусного гепатита C омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Беременность

Применение препарата Зоэли^® противопоказано в период беременности. В случае возникновения беременности при применении препарата Зоэли^® следует прекратить прием препарата.

В большинстве эпидемиологических исследований не было выявлено увеличения риска развития врожденных пороков у детей, чьи матери до беременности принимали КОК, содержащие этинилэстрадиол. При случайном приеме в начале беременности КОК, содержащих этинилэстрадиол, не было отмечено тератогенных эффектов.

Имеются ограниченные клинические данные относительно приема препарата Зоэли^® беременными женщинами, которые свидетельствует об отсутствии нежелательного влияния препарата на состояние плода или новорожденного.

В исследованиях комбинации номегэстрола ацетат/эстрадиол на лабораторных животных была зафиксирована репродуктивная токсичность.

Препарат Зоэли^® предназначен для предупреждения нежелательной беременности. Если женщина хочет прекратить прием препарата Зоэли^®, чтобы забеременеть, следует принять во внимание, что овуляция восстанавливается в среднем через 20,8 дней после последнего приема таблетки препарата Зоэли^® (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Период грудного вскармливания

КОК могут оказывать влияние на лактацию, так как они вызывают изменение количества и состава грудного молока. Следовательно, прием препарата противопоказан до полного прекращения грудного вскармливания (следует подобрать альтернативный метод контрацепции). Небольшие количества контрацептивных половых гормонов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко, однако данных об их нежелательном влиянии на здоровье новорожденного нет.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Как следует принимать препарат Зоэли^®

Таблетки принимают ежедневно в одно и то же время дня независимо от приема пищи в порядке, указанном на упаковке, при необходимости запивая небольшим количеством воды. Следует принимать по одной таблетке в день в течение 28 дней подряд. Прием следует начинать с белых таблеток, содержащих действующие вещества. Белые таблетки, содержащие действующие вещества, принимают в течение первых 24 дней. В течение последующих 4 дней принимают желтые таблетки, не содержащие действующих веществ (плацебо). Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки, независимо от наличия или отсутствия кровотечения «отмены». Кровотечение «отмены» обычно начинается через 2–3 дня после приема последней белой таблетки и может не прекратиться к началу приема таблеток из следующей упаковки. Дополнительная информация представлена в разделе «Особые указания», подраздел «Изменения характера менструаций».

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Данные о применении у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют, однако влияние почечной недостаточности на выведение номегэстрола ацетата и эстрадиола маловероятно.

Нарушение функции печени

Влияние заболеваний печени на фармакокинетику препарата Зоэли^® не изучалось. Однако поскольку у пациенток с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов, применение препарата Зоэли^® у данной группы пациенток не рекомендуется до нормализации показателей функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Как следует начинать прием препарата Зоэли^®

В предыдущем цикле гормональные контрацептивы не применялись

Прием таблеток следует начать в первый день менструального цикла женщины (в первый день менструального кровотечения). В этом случае применение дополнительных контрацептивных средств не требуется. Можно начать прием таблеток и со 2–5‑го дня цикла. В таком случае в течение первых 7 дней приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Переход с комбинированного гормонального контрацептива (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Женщине желательно начать прием препарата Зоэли^® на следующий день после приема последней таблетки, содержащей действующие вещества, но не позднее чем на следующий день после завершения обычного интервала между циклами или приема таблеток плацебо. Если женщина пользовалась вагинальным кольцом или трансдермальным пластырем, то начинать прием препарата Зоэли^® желательно в день их удаления, но не позднее чем в день, когда следовало бы ввести новое кольцо или наклеить очередной пластырь.

Переход с препаратов, содержащих только прогестаген (таблетки, имплантаты, инъекционные формы или гормоно-содержащие внутриматочные системы (ВМС))

Женщина может в любой день прекратить прием таблеток, содержащих только прогестаген, и на следующий день начать прием препарата Зоэли^®. Имплантат или ВМС можно удалить в любой день. В таком случае прием препарата Зоэли^® следует начать в день их удаления. Если женщина получала инъекции, то прием препарата Зоэли^® начинают в день, когда следовало произвести очередную инъекцию. Во всех этих случаях женщине следует рекомендовать дополнительно пользоваться барьерным методом контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток, содержащих действующие вещества.

После аборта в первом триместре беременности

Женщина может начать прием препарата сразу же. В этом случае нет необходимости в дополнительном методе контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре беременности

Для кормящих грудью женщин см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».