Трилептал сусп д/внутр примен 60мг/мл 100мл

Всасывание

После приема внутрь в таблетированной форме или в форме суспензии окскарбазепин быстро и практически полностью (>95%) всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита — 10‑моногидроксипроизводного (МГП). После однократного приема препарата Трилептал^® натощак в таблетированной форме в дозе 600 мг у здоровых добровольцев мужского пола средняя максимальная концентрация МГП в плазме крови (C_max) составляет 31,5 мкмоль/л, среднее максимальное время ее достижения (T_max) — около 5 часов.

После однократного приема препарата Трилептал^® натощак в форме суспензии в дозе 600 мг у здоровых добровольцев мужского пола C_max МГП в плазме крови составляет 24,9 мкмоль/л, T_max — около 6 часов. Таблетки и суспензия окскарбазепина для приема внутрь биоэквивалентны, поскольку среднее геометрическое отношение C_max в равновесном состоянии к площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) МГП при применении однократной дозы было в диапазоне от 0,85 до 1,06 (90% доверительный интервал).

Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина.

Распределение

Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через гематоплацентарный барьер. В одном случае были зарегистрированы сходные значения концентрации МГП в плазме крови у новорожденного ребенка и его матери.

В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% неизмененного окскарбазепина и 70% МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови. Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2–3 сутки при приеме препарата Трилептал^® 2 раза в сутки.

Метаболизм

Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активного метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительное количество МГП (около 4% дозы) окисляются с образованием неактивного метаболита (10, 11‑дигидроксипроизводное, ДГП).

В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300–2400 мг.

Выведение

Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1% — в неизмененном виде. Около 4% дозы выводится через кишечник. Приблизительно 80% дозы выводится в виде МГП как в виде глюкуронидов (49%), так и в виде неизмененного МГП (27%); неактивный ДГП составляет около 3%, конъюгаты окскарбазепина — около 13% от дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3–2,3 часа. В отличие от окскарбазепина, кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ± 1,8 часа.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного приема внутрь в дозе 900 мг оценивали у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фармакокинетика при нарушениях функции печени тяжелой степени не изучена.

Пациенты с нарушениями функции почек

Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивается на 60–90% (до 16–19 часов), a AUC увеличивается в 2 раза.

Дети

Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу у взрослых. Средний клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в среднем на 93% выше, чем у взрослых. Таким образом, предполагается, что AUC МГП у детей этой возрастной группы будет в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Средний клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 43% выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.

Беременные пациентки

Во время беременности в организме происходит ряд физиологических изменений, которые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови в этот период (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Пожилые пациенты

После приема препарата Трилептал^® однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у пожилых добровольцев в возрасте 60–82 лет C_max и значения AUC для МГП были на 30–60% выше, по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18–32 лет), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина.

Пол

Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

–        Простые, сложные парциальные эпилептические приступы, с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.

–        Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.

–        Повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам препарата.

–        Повышенная чувствительность к эсликарбазепину.

–        Детский возраст до 1 месяца.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25–30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов без анамнестических указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения.

Применение препарата Трилептал^® у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не изучалось, поэтому необходимо применять препарат у этой категории пациентов с осторожностью.

Беременность

Резюме рисков

Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в том числе врожденных пороков.

Опыт применения окскарбазепина при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных дефектов. Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали терапию окскарбазепином во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и двусторонняя), туберозный склероз и пороки развития уха.

По данным Североамериканского регистра беременных, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 2,0% (95% доверительный интервал от 0,6 до 5,1%) среди беременных, принимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беременными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препаратами во время беременности, относительный риск развития пороков развития у детей составил 1,6 с доверительным интервалом 95% от 0,46 до 5,7.

Клинические рекомендации

Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применении препарата Трилептал^® в период беременности необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск нарушений развития плода, особенно в I триместре беременности.

При беременности следует применять минимальные эффективные дозы препарата.

По возможности и при достаточной клинической эффективности у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом препарат Трилептал^® следует применять в монотерапии.

Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики.

Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод.

Контроль и профилактика

Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты.

При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме в этот период, могут приводить к постепенному снижению уровня 10-моногидроксипроизводного окскарбазепина (МГП) в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания у беременных необходимо регулярно оценивать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.

Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата была повышена.

Новорожденные

Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к развитию повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется применение витамина K₁ в последние несколько недель беременности, а также у новорожденных, матери которых получали окскарбазепин.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер.

Данные доклинических исследований

В стандартных токсикологических исследованиях у грызунов и кроликов при применении в дозах, токсичных для материнского организма, выявлены такие эффекты, как рост эмбриофетальной смертности и/или некоторое отставание анте- и постнатального развития потомства. В одном из восьми исследований эмбриофетальной токсичности отмечено увеличение частоты пороков развития потомства у крыс при применении окскарбазепина или МГП в дозах, токсичных для материнского организма. В целом данные исследований у животных свидетельствуют о малом тератогенном потенциале окскарбазепина при применении в дозах, применяемых у человека. Однако, данных исследований недостаточно для полного исключения тератогенного эффекта.

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Окскарбазепин и МГП выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме крови составляет 0,5 для обоих веществ. Поскольку влияние окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, на новорожденных неизвестно, не следует применять окскарбазепин в период грудного вскармливания.

Применение у детей в возрасте до 1 месяца

Нет данных о безопасности и эффективности применения окскарбазепина у детей в возрасте до 1 месяца.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение эстрального цикла, снижение количества лютеиновых тел, снижение количества имплантаций и числа живых эмбрионов.

Контрацепция

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует применять надежные методы контрацепции во время терапии окскарбазепином (оптимально внутриматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность данных препаратов может снижаться.

Препарат Трилептал^® можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях лечение препаратом Трилептал^® начинают с клинически эффективной дозы, кратность приема составляет 2 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. В случае замены другого противоэпилептического препарата препаратом Трилептал^® в начале замены следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При применении препарата Трилептал^® в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы препарата Трилептал^®.

Препарат Трилептал^® можно принимать вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).

Таблица пересчета дозы препарата Трилептал^® из мг в мл

Инструкции по применению суспензии для приема внутрь

Перед приемом суспензии для приема внутрь флакон следует тщательно встряхнуть и сразу же отмерить необходимое количество суспензии. Нужную дозу (мл) набирают из флакона с помощью прилагаемого шприца. При использовании шприца на 10 мл (поставляемого с флаконом на 250 мл — для взрослых и детей старшего возраста) количество суспензии следует округлять до 0,5 мл. При использовании шприца на 1 мл (поставляемого с флаконом на 100 мл — для детей младшего возраста) количество суспензии следует округлять до 0,1 мл. После каждого использования следует плотно